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冠状动脉慢血流现象研究的新进展
作者:李飞雪[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]  
文章号:W099848  
2014/6/4 15:03:25    
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    冠状动脉慢血流 (coronary slow flow,CSF) 现象是指在冠状动脉造影(CAG)时心外膜冠状动脉无狭窄而远端血流灌注延迟的现象。需除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、急性冠状动脉综合征时的血栓栓塞、气体栓塞、心肌病、瓣膜病、结缔组织病等继发性因素。尽管这种现象早在1972年就已经被报道[1],但直到目前为止无论是对CSF的发病机理还是治疗都还不十分清楚。

    冠状动脉慢血流 (coronary slow flowCSF) 现象是指在冠状动脉造影(CAG)时心外膜冠状动脉无狭窄而远端血流灌注延迟的现象。需除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、急性冠状动脉综合征时的血栓栓塞、气体栓塞、心肌病、瓣膜病、结缔组织病等继发性因素。尽管这种现象早在1972年就已经被报道[1],但直到目前为止无论是对CSF的发病机理还是治疗都还不十分清楚。随着CAG的普及,CSF越来越受到心血管界的重视,已经成为国内、外学者研究的热门课题。

一、     CSF的判定标准和发病率

    目前CAG仍然是发现这一现象的唯一有效手段。通常使用TIMI分级方法评价冠状动脉血流速度[2]CAG时造影剂到达远端血管的时间大于三个心动周期,即认为冠状动脉血流速度减慢。这是一种评价冠脉血流的定性方法,在不同的观察者之间变异很大,因此校正的TIMI帧数[3] (corrected TIMI frame countCTFC)是一个更加简单,而且客观的连续性变量指标,可以对CAG结果进行定量分析,并且有较好的重复性和客观性。CTFC是计算靶血管近端有造影剂染色起至该血管末梢显影所用曝光帧数,采集速度校正为30/sCTFC第一帧的判定:造影剂完全或近乎完全充盈冠状动脉起始部并接触到血管壁的两侧,能见到造影剂开始向前运动;最后一帧的判定:造影剂进入到靶动脉末梢的标记性分叉处(胡须征、草叉征或鲸尾征),通常在心尖处,若左前降支包绕心尖,则最接近心尖的分支为末端标记;左回旋支为钝圆支最长动脉的远端分叉处;右冠状动脉为左室后支动脉的第一分支。计数时前降支和回旋支选右前斜加足位,右冠状动脉取左前斜加头位。因前降支较长,将前降支的帧数除以1.7,即为CTFC。一般公认的正常冠状动脉的血流速度(30/秒的记录速度下)在前降支为36.2±2.6帧(校正后为21.2±2.1帧),左旋支为22.2±4.1帧,右冠状动脉20.4±3帧。采用CTFC时,大于已公布冠状动脉正常血流速度的2个标准差即可诊断CSF;在正常血流速度的2个标准差之内则认为冠状动脉血流速度正常。

    Mangieri[4]报道7%怀疑有冠心病的患者进行冠状动脉造影有慢血流现象发生。在一项以CSF客观评估的回顾性研究中,高达25%的有心绞痛或类似心绞痛等不适但冠脉造影正常的患者存在这一想象。由此可见CSFP发生率较高,应引起临床的足够重视。

二、     CSF的临床表现及特点

CSF可引起心肌缺血,临床上表现为心绞痛或急性冠状动脉综合征(ACS) 等。在心肌氧需求相同的情况下,冠状动脉血流变慢、灌注延迟时可能存在心肌缺血,这种心肌缺血在静息时可能不被表现,而通过负荷试验可以诱发。在除外性别、年龄、高危因素以及心率、血压、血管直径、灌注压力和冠状动脉扩张等因素的影响后发现,慢血流现象不仅可以导致心肌缺血,也可引起ACS 甚至急性心肌梗死的发生[5]。有研究的结果显示,与无心肌梗死的病例相比,冠状动脉正常的心肌梗死患者TFC 增加,存在慢血流现象。研究认为, CSF 可能是患者发生心肌梗死的潜在原因。CSF 对心肌电活动影响的报道较少。有报道GSF 引起QTd 增加,从而引发心室颤动。CSF 患者的心电图可有相应的缺血改变。CSF患者核素负荷灌注检查可有心肌缺血表现。

    对于是否应把CSF现象归为X综合征的一组亚型一直来争论很大[6-7]Goel等认为CSFX综合征不能完全区分开来,因为他们都有典型心绞痛发作,心电图运动试验阳性,冠状动脉造影正常;并且两组在年龄、性别、高血压病、糖尿病、吸烟史上无明显差别。而Beltrame JF[7]认为CSF现象是一类新的疾病,他们发现X综合征者多见于绝经后的女性,具有典型劳力型心绞痛; CSF者则大多为有吸烟史的男性,多表现为伴有心电图异常的突发静息痛。随诊发现CSF者与X综合征者相比具有更频繁的心绞痛发作史,超过80%的病人有再发胸痛,三分之一的病人因急性恶化而再住院,也有些病人表现为急性心肌梗死或严重心律失常。 李建军等[8]提出CSF应视为一种在稳定性心绞痛、不稳定心绞痛、变异性心绞痛和心脏X综合征这4种心绞痛类型之外的新的冠脉综合征。         

三、 CSF的发病机制

(一)         梗阻性的冠脉小血管病变

基于这个假说,CSF在一些病人可能是早期的动脉粥样硬化的形式。弥漫的动脉粥样硬化可以表现为造影正常的血管,这是可以理解的。血管内超声(IVUS)已经真实了很多造影正常的血管有弥漫的动脉粥样硬化。在一个研究中,对慢血流的病人进行IVUS检查,大多数病人被发现心外膜血管纵向分布的大块钙化。而且,大血管和微血管疾病可以同时存在。一项最近的研究通过IVUS和测量FFR(部分血流储备)研究了心外膜血管的影响[9]FFR是心外膜血管对血流的阻力的指标,它是冠脉远端和近端压力的比值。有研究证实CSF患者的冠脉远端压力下降而导致FFR很低,FFR值和CTFC结果有强烈的负相关,同时在IVUS上看到心外膜有广泛的内膜增厚和钙化,是否可以推断降低的FFR是由于弥漫的动脉硬化导致的阻力增加。同时Erdogan D[10,11]的研究也提示CSF是动脉粥样硬化的早期征像。

(二)         内皮功能障碍

   Tanriverdi H [12]发现CSF患者丙二醛、超氧化物歧化酶水平增高,还原型谷胱甘肽水平减低,证实了高同型半胱氨酸(Hcy)所致的高氧化应激反应损伤血管内皮功能,可能在CSF发病中起一定作用。Harun Evrengul[13]发现CSF者幽门螺旋杆菌感染率明显高于正常血流者,他们认为在CSF者由于幽门螺旋杆菌的感染致叶酸吸收障碍而导致了Hcy水平增高。因此可以使用叶酸、维生素B6、维生素B12治疗以降低血浆Hcy水平,可能对预防及治疗CSF有效。Hcy还可削弱内皮细胞的抗氧化能力,抑制NO合成酶(NOS)的合成和活性,抑制L-精氨酸(L-Arg)的转运,从而减少NO的生成,使NO降解增加。Selcuk MT[14]发现CSF患者L-精氨酸水平比正常血流者明显减低,进一步证实了CSF患者内皮功能障碍的理论。对于补充L-ArgCSF患者是否有效,但还有待于进一步证实。

(三)         代谢紊乱

    Evrengul H[15]发现CSF者的游离三碘甲状腺原氨酸(free triodothyronine FT3)水平降低,而Hcy水平明显增加,他指出CSF者的甲状腺激素的代谢紊乱,可能导致了血浆Hcy水平的增高,与CSF的发生有关。Binak E[16]提出葡萄糖耐量减低是CSF者的独立危险因素。Sezgin AT[17]的研究认为CSF血浆脂质紊乱主要与HDL的减少和TG升高有关。Ali Yildiz研究了血清尿酸水平和慢血流的关系。与对照组相比,CSF患者的血清尿酸水平、血红素水平、心率、吸烟率和性别有明显的统计学差异,认为血清尿酸水平、心率和吸烟是独立的慢血流的预测因子,而且只有尿酸水平是平均TFC计数的预测因子。

(四)         冠状动脉的炎性疾病 

越来越多的证据显示炎症在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用,说明动脉粥样硬化是炎症性疾病。尽管在不同的临床条件下,炎症的促发和发展因素是不同的,从对动物和人类研究中获得的证据显示炎症参与了整个动脉粥样硬化的过程。李建军等[18]认为CSF现象是一种新型的冠状动脉炎性疾病,可能是冠心病的一种新的发病机制,属于冠心病心绞痛的范畴。同时他们认为他汀类药物具有多效性,不仅能降低胆固醇,还有抗血栓形成和抗炎等作用,直接改善血管内皮功能而改善血管机能、减少心血管事件,因而提出他汀类药物对CSF病人有益。

(五)血小板功能的失调

Gokce M[19]发现CSF者的血小板活性明显高于正常对照组,有助于对CSF现象的发病机理进行解释。因此认为CSF时应采取抗血小板治疗,并应积极处理高危因素。

(六)缩血管和扩血管因子的不平衡

    内皮素-1和一氧化氮(NO)是调节血管对应激(如快速心房起搏或运动)性扩张的重要分子。最近发表的研究越来越重视与正常冠脉血流的对照组相比慢血流患者的ET1NO释放的不平衡。在基础水平和快速起搏时两组之间动脉和冠状窦的血浆NO水平没有差异。与其相反,慢血流患者的ET1的基础水平较高。在快速心房起搏时,CSF患者的冠状窦血浆ET1水平明显增高,这和CTFC的相关性良好。而且,。慢血流患者的冠状窦血浆ET1水平较股动脉的水平明显升高。采用IVUS确定的血管内膜增厚和血浆ET1水平的相关性也已被报道。CSF是由于ET1的不平衡,导致血管张力反常性增高,即使在斑块形成的早期阶段,这种可能是存在的。

四、     CSF的治疗

对这些病人的长期治疗中,传统的抗缺血治疗是有限的。以下治疗可能有效:

(一)曲美他嗪(TMZ)

TMZ3-酮酰基辅酶A硫解酶抑制剂,可抑制脂肪酸ß氧化和刺激葡萄糖氧化,改善糖酵解与葡萄糖氧化偶联,优化心肌细胞能量供应,具有抗心肌缺血作用;可减少细胞内H+Na+Ca2+超载,抑制氧自由基生成,稳定线粒体膜,具有抗氧化、抗凋亡等细胞保护作用;可减少血小板内环磷酸腺苷的含量,从而抑制血小板聚集;能增加NO的释放,减少ET1的生成,逆转血管内皮细胞损伤。Topal[20]研究表明,曲美他嗪可改善CSF患者的心率变异参数,改善心绞痛症状,提出曲美他嗪可用于CSF的辅助治疗。

(二)尼可地尔(nicorandil

尼可地尔是一种具有类似硝酸酯类药物的ATP敏感性钾通道(KATP)开放剂,其治疗稳定性心绞痛的疗效在INOVA[21-22]试验中已得到肯定。尼可地尔可降低心室容积、冠状动脉阻力和平均动脉压,而心率和冠状动脉血流保持不变甚至增加的原因有:(1)扩张血管:尼可地尔激活细胞中的鸟甘酸环化酶,使cGMP水平升高,细胞内钙浓度降低,导致血管平滑肌松弛,血管舒张;(2)钾通道开放:尼可地尔增加细胞内K+外流,引起细胞膜超极化,动作电位时程缩短,通过抑制钙内流降低细胞内钙浓度,导致血管平滑肌松弛和血管扩张。与硝酸酯类不同可以作用于直径小于200μm的小血管

(三)米贝拉地尔

传统的L型钙离子通道拮抗剂(地尔硫卓/维拉帕米)对减轻症状的作用是有限的,而微血管张力主要是依赖于其他类型钙离子拮抗剂(如T型钙离子通道),米贝拉地尔是一种长效T通道钙离子拮抗剂,有研究[5]表明,该药可显著提高CSF患者的即刻冠状动脉血流,可能成为一种有效治疗CSF的药物。

(四)其他

长期抗血小板治疗和在急性期抗凝是必要的。他汀类药物具有多效性,不仅能降低胆固醇,还有抗血栓形成和抗炎等作用,对CSF患者有益。硝酸酯类是无效地,因为和心外膜冠脉相比在冠脉微循环缺乏将硝酸酯类转为有效的代谢物的酶。相反,双嘧达莫因其作用于直径小于200μm的小血管,可能是有效的,但是该药有“窃血”现象,而且目前也无大样本的临床试验对其疗效及安全性进行评价。

CSF在临床上仍然是很复杂的,它表现的可能是一组异质性疾病,或为内皮功能不全的早期动脉粥样硬化表现,也可能与微循环功能异常有关或为其他位置的疾病的表现。对其发病机制和治疗的方法需要进一步的深入理解研究。

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李飞雪
单位:天津医科大学第二医院
简介:医学博士,副教授。从事心血管病的医教研工作20余年,擅长各种心血管疾病的临床药物治疗和介入诊治,熟练
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