急性冠脉综合征(ACS)是指主要由冠状动脉粥样硬化病变斑块不稳定、破裂、血栓形成，并导致冠状动脉血流量减少的一系列病理生理过程的临床综合征。包括不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高心肌梗死(STEMI)和心脏缺血性猝死。

1 急性冠脉综合征成因——易损斑块

2 易损斑块的炎症学说

3 CRP、TNF是急性冠脉综合征的非常好的炎症指标，为什么？

4 阿司匹林和

      近年来，动脉粥样硬化的研究取得了重大进展，尤其是易损斑块的研究，并认为粥样硬化斑块破裂是ACS发病的主要机制而斑块内炎症细胞及其炎症产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降解均有深刻影响，可能是造成斑块不稳定、斑块破裂的促发因素。斑块的破裂导致血小板激活，继而血栓形成，引起冠状动脉部分或完全闭塞，导致心肌缺血。冠状动脉造影显示ACS患者的冠状动脉硬化斑块形成的固定狭窄并不太严重常在30~70之间甚至较稳定型心绞痛的固有狭窄还轻但因其斑块的不稳定性所导致的心血管缺血事件、甚至发生猝死的危险性远大于稳定型心绞痛患者。与稳定性斑块相比，易损性斑块具有以下特征^{[4 5]}：（1）薄的纤维帽；（2）较大的脂核；（3）较多的巨噬细胞浸润；（4）严重的内皮功能不全；（5）较强的凝血功能等。斑块破裂好发于边缘即肩部，此部位平滑肌少，而炎性细胞聚集。冠状动脉壁的炎症反应参与了动脉粥样硬化和血栓形成过程，在血管收缩／舒张、痉挛和血栓形成等过程发挥极其重要的作用。巨噬细胞是不稳定斑块的主要构成细胞，与稳定型心绞痛或无症状性动脉粥样硬化比较，ACS患者的斑块中富含巨噬细胞，因此斑块中巨噬细胞的浸润程度对不稳定斑块的损害过程其重要的调控作用。斑块内的T淋巴细胞也促进了斑块的破裂，可以分泌多种细胞因子加重炎症反应，诱导血管平滑肌细胞（SMC）凋亡并影响细胞外基质代谢。炎症反应使斑块不稳定的机制有三个方面：脂质中心的扩大；细胞外基质合成减少而降解增加；巨噬细胞和血管平滑肌细胞凋亡。

2炎症反应在急性冠脉综合征发病中起关键的作用，且与疾病的预后有关。已有研究证实阿司匹林能够抑制斑块的进展，其它抗血小板药物是否能够起到类似作用鲜有报道，氯吡格雷是噻吩并吡啶药物，是新一代的抗血小板药物，与噻氯吡啶相比，结构上仅在侧链上多了一个羧甲基，但其抗栓作用更强。氯吡格雷在体外无活性，需口服后经肝细胞色素P450—1A酶系转化产生具有活性的代谢物。它的生物药效率不受食物和抗酸剂的影响。氯吡格雷的作用机制是通过可选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺甘(ADP)与其血小板受体结合，使与之藕联的糖蛋白GPⅡb／Ⅲ a受体的纤维蛋白原结合点不能暴露，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb／Ⅲ a受体结合，并通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，从而不可逆地抑制血小板相互聚集。同时还具有防止血管内膜增厚，增强链激酶和纤溶酶原激活物的溶栓作用。

3 近年来研究发现^[2]，C—反应蛋白（CRP）是一个非特异性炎性标记物，炎症、感染和组织损伤时均可使其浓度增高，取决于炎症刺激的程度。影响CRP水平的因素较多，传统的检测方法因缺乏较高的敏感性已不足以预测心血管事件的危险，目前临床上多采用高敏感性的CRP分析，即高敏C—反应蛋白（hs—CRP），Ridker^[27]等人认为只有hs—CRP才能较好的预测心血管事件？的发生。基础hs—CRP水平是心血管疾病的独立预测因子，动脉粥样硬化？患者可以根据hs—CRP的水平进行危险分层。（和你研究的关系？CRP意义大？比传统指标？不知应该介绍是什么，更应该介绍为什么特异性，敏感性）肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是由多种细胞如激活的巨噬细胞或单核细胞产生的一种具有多种生物学效应的细胞因子，主要作用是参与了炎症反应的级联过程。TNF-α几乎能完全抑制血管平滑肌细胞表达间质基因，使斑块向不稳定方向发展。有研究表明^[21]，在急性冠脉综合征患者血浆中TNF-α明显升高。hs—CRP和TNF-α的血清浓度和冠状动脉病变的形态学特征之间存在高度相关性。对因AMI死亡的患者相关冠状动脉粥样斑块分析发现^[1]，斑块内平滑肌细胞罕见，巨噬细胞和淋巴细胞丰富，这些炎症细胞表达HLA—DR抗原显示它们为激活状态，而与冠状动脉事件无关的其它部位的斑块HLA—DR表达很低。这些结果表明不是由斑块破裂激活炎症细胞，而是激活的炎症细胞使斑块变的不稳定。故血清中的CRP和TNF水平可以很好的反映急性冠脉综合征得炎症反应水平。

4本研究观察单独阿司匹林或与氯吡格雷联合应用对急性冠脉综合征患者高敏C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α的影响，通过检测血清中其浓度水平的变化，探讨阿司匹林与氯吡格雷对炎症反应的影响；并对在联合用药的基础上行PCI术患者获益的可能机制进行探讨。

中文摘要

目的  急性冠脉综合征是危害人类健康的常见病、多发病。近年来研究发现炎症反应在急性冠脉综合征发病中起关键的作用，炎症反应贯穿于动脉粥样硬化发生、发展的整个过程，且与疾病的预后有关。已有研究证实阿司匹林通过抑制环氧化酶-2（COX-2），从而阻断花生四烯酸转变为前列腺素环内过氧化物，进而减少血栓烷A₂（TXA₂）的合成和释放，起到抗炎作用，从而能够抑制动脉粥样斑块的进展。抗血小板药物氯吡格雷通过可选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺甘(ADP)与其血小板受体结合，使与之藕联的糖蛋白GPⅡb／Ⅲ a受体的纤维蛋白原结合点不能暴露，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb／Ⅲ a受体结合，并通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，从而不可逆地抑制血小板相互聚集。氯吡格雷的抗血小板作用及机理已被大家所熟知，但是否同时具有抗炎作用却鲜有报道。本研究目的（1）对急性冠脉综合征患者中，单独应用阿司匹林，或联合应用氯吡格雷，通过检测血清中高敏C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α的浓度变化，观察氯吡格雷是否抑制炎症反应，从而讨论氯吡格雷对急性冠脉综合征患者意义。（2）讨论阿司匹林与氯吡格雷联合应用，对行经皮冠脉介入治疗（PCI）急性冠脉综合征患者对血清中高敏C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α的浓度有影响，从而评价PCI术围手术期应用抗血小板药物的临床价值。

方法  本研究选取2003年10月至2004年8月在我院急性胸痛中心住院的急性冠脉综合征患者共65例，随机分为三组，阿司匹林组（A组），首次顿服阿司匹林300 mg，后给与100mg/d；阿司匹林加氯吡格雷组（B组），首次顿服阿司匹林300 mg加氯吡格雷300 mg，后给与阿司匹林100mg/d加氯吡格雷75mg/d；冠脉介入治疗组（C组），阿司匹林加氯吡格雷组（B组）服药方法不变的前提下行冠脉介入治疗，且至少服药一个月；同时另选年龄、性别相当的健康体检者15例为对照组（D组），对照组无任何治疗。分别在用药前、用药后7天、30天抽取空腹肘静脉血，离心后放置-20℃冰箱保存。应用粒子增强的散射比浊分析测高敏C-反应蛋白，双抗体夹心ABC-ELISA法测肿瘤坏死因子-α，比较用药及手术前后及三组间炎性因子的变化。所有入选患者均行冠状动脉造影。用SPSS11.5软件进行统计分析。

结果  （1）单独阿司匹林或与氯吡格雷联合应用可以降低急性冠脉综合征患者血清中高敏C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α的浓度，且联合用药组较阿司匹林组血清中高敏C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α有明显降低，两组间有显著差异。（2）联合用药且行PCI（C组）1周后炎性标记物的浓度较前无明显变化，一个月后再次检测较入院时明显降低，同时与A组、B组患者一个月后复查相比，有显著降低。

结论  阿司匹林和氯吡格雷分别阻断血栓素A₂和二磷酸腺苷的生成，抑制血小板的活化，减轻斑块局部的炎症。阿司匹林与氯吡格雷联合应用的急性冠脉综合征患者血清中hs—CRP和TNF-α的浓度有显著降低，从而表明氯吡格雷能够减轻动脉炎症反应，抑制动脉粥样硬化的形成。在联合用药的基础上，PCI可以一过性引起hs—CRP的升高，一个月后复查发现，血液中炎性标记物水平有明显降低，结果表明PCI可以明显改善急性冠脉综合征患者的长期预后。

[关键词]   急性冠脉综合征；炎症；C-反应蛋白；肿瘤坏死因子-α；PCI

英文摘要

材料及方法

一 对象与方法

（一）对象

1 观察对象  本研究选取2003年10月至2004年8月在我院急性胸痛中心住院的急性冠脉综合征患者共65例，其中不稳定型心绞痛（UA）23例、非ST段抬高心肌梗死10例、ST段抬高心肌梗死32例，随机分为三组。

A组：即阿司匹林组，共21例，其中男14例，女7例，平均年龄52.4±16.7岁，首次顿服阿司匹林300 mg，后给与100mg/d；

B组：即阿司匹林加氯吡格雷组，共18例，其中男7例，女11例，平均年龄56.5±13.3岁。首次顿服阿司匹林300 mg加氯吡格雷300 mg后给与阿司匹林100mg/d加氯吡格雷75mg/d；

C 组：即阿司匹林、氯吡格雷加冠脉介入治疗组，共26例，其中男16例，女10例，平均年龄54.5±17.7岁；

D组：另在我院健康查体中心随机选取15例健康人，经询问病史、体格检查、心电图、超声心动图检查排除器质性心脏病，年龄和性别与同期入选的ACS患者相匹配，其中男9例，女6例，平均年龄53.8±11.7岁，作为对照组。

所有急性冠脉综合征患者且至少服药一个月，均行冠状动脉造影检查。对照组无任何治疗。

2 入选标准：

（1）        根据入院前24小时内出现的典型胸痛、伴随的心电图改变和（或）心肌酶、cTnT等证实的急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者。

（2）  符合下述①②或①③的不稳定型心绞痛（UA）患者，包括：初发劳力型心绞痛、静息型心绞痛、恶化劳力型心绞痛、变异型心绞痛和梗死后心绞痛。①入院前48小时内典型的心绞痛发作；②心电图有缺血性改变：ST段下移≥1mm或ST段抬高≥1mm；③cTnT阳性。

3 排除标准：

（1）    年龄<21岁或>80岁；

（2）    肾功能不全伴血清肌酐>2mg/dl；

（3）    怀孕/哺乳期妇女，或绝经前及绝经后行激素替代治疗的妇女；

（4）    近两年滥用酒精或其它药物史，活动性肝炎、肝硬化病史或持续存在的肝功能异常（两次以上高于正常）；

（5）    尚未治疗的内分泌异常（糖尿病、甲状腺疾病等）；

（6）    机体炎症性疾病病史（类风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性肠病、系统性红斑狼疮等），肌炎/肌病，癌症；

（7）    一年内服用类固醇或化疗药物，长期服用除阿司匹林外的其它非甾体类抗炎药物（一年内使用两周以上）；

（8）    入选前2个月中服用他汀，或其它降脂药（贝特类、烟酸及胆汁酸）或维生素E等抗氧化剂；

（9）    近6个月内接受过PTCA或CABG者；

（10）扩张性心肌病、瓣膜性心脏病、持续性心房纤颤；

（11）近期有外伤者；

（12）其他不能完成本研究者。

（二）方法

1 采血方法

    所有患者分别在用药前、用药后7天、用药后30天抽取空腹静脉血，每人每次采血约5ml，注入已加入抑肽酶（20—30U/ml）的非抗凝离心管中，3小时内在4℃下以3000rpm离心15分钟，提取血清分装于试管中，置于­-20℃冰箱内保存备用。

2 选择性冠脉造影及介入治疗使用设备

2.1 心血管数字减影血管造影机（digital substraction  angiography DSA）荷兰菲力浦公司生产的V-3000型，进行冠状动脉造影及介入治疗。

2.2 心电及有创血压监测，DATASCOPE心电及血压监护仪，手术中实时进行心电及有创动脉血压的监测。

2.3 彩色多普勒超声心动图仪，美国惠普公司5500型 具有M型超声、二维超声、脉冲波多普勒、连续波多普勒、彩色多普勒功能。

2.4 研究方法

2.4.1 冠脉造影术

入组患者全部进行了冠脉造影术，术前即刻给予阿司匹林首剂300mg嚼服，或氯吡格雷首剂300mg。常规 Seldinger技术穿刺右股动脉，放置扩张鞘管，在导引导丝的引导下，分别将造影导管送至左、右冠状动脉开口，于不同的投照体位分别行选择性左、右冠状动脉造影术。

2.4.2 TIMI血流分级方法

0级：无灌注，血管完全闭塞，无血流；

1级：基本无灌注，造影剂部分通过梗死相关血管，但梗死相关血管充盈不完全；

2级：部分灌注，造影剂能充盈梗死相关血管的远端，但造影剂进入或消除的速度均较完全正常的冠状动脉缓慢；

3级：完全再灌注，造影剂充盈和消除均正常。

2.4.3介入治疗过程

对导引导丝通过病变后梗死相关血管显影清楚(必要时冠脉内注入硝酸甘油200ug/次)的患者，直接置入冠脉内支架；否则，球囊预扩张后再置入支架。对血流动力学状态稳定，且非梗死相关血管病变相对简单的患者，同时支架置入，一次手术达完全血运重建；否则择期介入治疗。置入支架后慢血流或无再流患者，冠脉内注入硝酸甘油、地尔硫卓或/和小剂量尿激酶。

3 临床资料的记录方法：采用统一的观察表进行记录。观察表根据文献资料自行设计，内容包括：一般情况（包括性别、年龄、身高、体重）；冠心病危险因素（包括冠心病家族史、高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病）；与冠心病有关的过去史（包括陈旧性心肌梗死、冠状动脉造影、PCI、CABG）；入院后药物治疗及化验检查；冠状动脉造影所见（包括病变支数、狭窄程度）

二 实验材料及方法

（一）实验材料

1仪器与试剂

1.1仪器 血浆蛋白分析系统（型号BN ProSpec）、酶标仪BIO-RAD550型、数显电热培养箱HPX-9052ME、

1.2试剂 N High Sensitivity CRP Reagent（德国Date Behring公司）、人TNF-α定量EIA试剂盒（北京中杉金桥生物技术有限公司）

1.3药物

阿司匹林（拜阿司匹灵）  拜尔公司        100mg/片

氯吡格雷（波立维）      杭州赛诺非公司  75mg/片

（二）方法

1 高敏C反应蛋白的测定：采用德国Date Behring公司提供的N High Sensitivity CRP Reagent进口原装试剂盒，在我医院免疫室血浆蛋白分析系统上专人成批测定。试剂采用粒子增强的散射比浊分析，试剂中鼠抗人CRP单克隆抗体包被聚苯乙烯粒子，当标本中CRP与其混匀时，发生聚集反应，此时因抗体量大于抗原量，形成的抗原-抗体复合物为小分子不溶性颗粒，产生的散射信号最强，形成最大的速率散射信号峰值，随着抗原抗体反应时间的延长，免疫复合物的总量增加，抗原抗体结合速率的变化由快而逐渐变慢，测定单位时间内抗原-抗体反应复合物形成的最快时间段的信号值，将单位时间内抗原-抗体形成复合物的速率及免疫复合物颗粒产生的散射信号连接在一起，形成动态动力学的速率散射比浊分析，利用标准品的六点定标曲线，即可得到标本中CRP的浓度。

2 肿瘤坏死因子-α的测定

（1）    原理  本实验采用双抗体夹心ABC-ELISA法。用抗人TNF-α单抗包被于酶标板上，标准品和样品的TNF-α与单抗结合，加入生物素化的抗人TNF-α抗体，形成免疫复合物连接在板上，辣根过氧化物酶标记的Streptavidin与生物素结合，加入酶底物OPD，出现黄色，加终止液硫酸，颜色变深，在492nm处测OD值，TNF-α浓度与OD值成正比，可通过绘制标准曲线求出标本中TNF-α浓度。

（2）    步骤：

①    建立标准曲线：设标准孔8孔，每孔中加入样品稀释液100ul，第一孔加标准品100ul，混匀后用加样器吸出100ul，移至第二孔。如此反复做对倍稀释至第七孔，最后，从第七孔中吸出100ul弃去，使之体积均为100ul。第八孔为空白对照。

②    加样：待测品孔中每孔各加入待测样品100ul。

③    将反应板置37℃数显电热培养箱120分钟。

④    洗板：用洗涤液将反应板充分洗涤4-6次，向滤纸上印干。

⑤    每孔加入第一抗体工作液50 ul。

⑥    将反应板充分混匀后置37℃数显电热培养箱60分钟。

⑦    洗板：用洗涤液将反应板充分洗涤4-6次，向滤纸上印干。

⑧    每孔加酶标抗体工作液100ul。

⑨    将反应板充分混匀后置37℃数显电热培养箱60分钟。

⑩    洗板：用洗涤液将反应板充分洗涤4-6次，向滤纸上印干。

⑪    每孔加入底物工作液100ul，置37℃暗处反应5-10分钟。

⑫    每孔加入50 ul终止液混匀。

⑬    在492nm处测吸光值。

（3）    结果计算与判断

①    所有OD值都应减除空白之后再行计算。

②    以标准品1000、500、250、125、62.5、32、16、0pg/ml之OD值在半对数纸上作图，画出标准曲线。

③    根据样品OD值在该曲线图上查出相应人TNF-α含量。

各实验组患者在性别、年龄、血脂、血压、血糖、电解质、心功能等临床治疗方面均无统计学差异（P<0.05），健康对照组与实验组年龄、性别构成无统计学差异（P<0.05）。

患者其他治疗包括硝酸酯类药、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂，合并高脂血症者给予降脂药。入院后均行血、尿、大便常规，肝肾功，电解质，凝血四项，常规心电图，心脏B超检查。

 

英文缩略词表

ACS           acute coronary syndrome         急性冠脉综合征

AS            atherosclerosis                 动脉粥样硬化

CRP           C-reactive protein              C反应蛋白

cTnT          cardiac troponin T              心脏肌钙蛋白T

hs-CRP        high sensitivity C-reactive protein   高敏C反应蛋白

MMP           matrix metallopreteinase         基质金属蛋白酶

NSTEMI        non-ST elevation myocardial infarction   非ST段抬高心肌梗死

STEMI         ST elevation myocardial infarction     ST段抬高心肌梗死

PCI           percutaneous coronary intervention   经皮冠状动脉介入

IFN-γ                                            γ-干扰素

SMC           smooth muscle cell          平滑肌细胞

STEMI         ST elevation myocardial infarction    ST段抬高心肌梗死

TC            total cholesterol              总胆固醇

TNF-α         tumor necrosis factor-α              肿瘤坏死因子-α

UA            unstable angina               不稳定型心绞痛

 

 

结果

表1入选患者的临床特征和基线水平

卡方检验显示各组间性别、年龄、糖尿病、高血压、吸烟、家族史等因素均无差异。

表2各组治疗前血清hs—CRP 、TNF-α水平

A、B、C三组间hs—CRP、TNF-α浓度均无差异，A、B、C三组与D组间hs—CRP、TNF-α浓度有显著差异。

表3各组用药1周后血清hs—CRP 、TNF-α水平

对三组病人治疗1周时检测结果进行方差分析显示不同组病人检测结果有显著性差异（F=43.412  P<0.0001）。Bonferroni法进行两两比较显示：阿司匹林组hs—CRP与氯吡格雷组hs—CRP检测结果有差异（P=0.023）；阿司匹林组hs—CRP与手术组hs—CRP检测结果有显著差异（P<0.0001）；氯吡格雷组hs—CRP与手术组hs—CRP检测结果有显著差异（P<0.0001）；

对三组病人治疗1周时检测结果进行方差分析显示不同组病人检测结果有显著性差异（F=6.08  P=0.004）。Bonferroni法进行两两比较显示：阿司匹林组TNF-α与氯吡格雷组TNF-α检测结果无差异（P =0.151）；阿司匹林组TNF-α与手术组TNF-α检测结果无差异（P =0.45）；氯吡格雷组TNF-α与手术组TNF-α检测结果有显著差异（P =0.03）；

表4各组用药1月后hs—CRP 、TNF-α水平

对三组病人治疗1月时检测结果进行方差分析显示不同组病人检测结果有显著性差异（F=26.571  P <0.0001）。Bonferroni法进行两两比较显示：阿司匹林组hs—CRP与氯吡格雷组hs—CRP检测结果有差异（P =0.026）；阿司匹林组hs—CRP与手术组hs—CRP检测结果有显著差异（P <0.0001）；氯吡格雷组hs—CRP与手术组hs—CRP检测结果有显著差异（P <0.0001）；

对三组病人治疗1月时检测结果进行方差分析显示不同组病人检测结果有显著性差异（F=5.767  P =0.005）。Bonferroni法进行两两比较显示：阿司匹林组TNF-α与氯吡格雷组TNF-α检测结果有差异（P =0.028）；阿司匹林组TNF-α与手术组TNF-α检测结果有显著差异（P=0.008）；氯吡格雷组TNF-α与手术组TNF-α检测结果无差异（P=1.00）；

表5阿司匹林组（用药前后）hs—CRP 、TNF-α水平

对阿司匹林组不同时间检测结果进行方差分析显示不同时间检测结果有显著性差异（F=100.248  P<0.0001）。Bonferroni法进行两两比较显示：入院时hs—CRP与治疗后1周hs—CRP检测结果、入院时hs—CRP与治疗后1月hs—CRP检测结果及治疗后1周hs—CRP与治疗后1月hs—CRP检测结果有显著差异（P<0.0001）；

对阿司匹林组不同时间检测结果进行方差分析显示不同时间检测结果有显著性差异（F=15.02  P <0.0001）。Bonferroni法进行两两比较显示：入院时TNF-α与治疗后1周TNF检测结果有显著差异（P =0.036）；入院时TNF-α与治疗后1月TNF-α检测结果有显著差异（P <0.0001）；治疗后1周TNF-α检测结果与治疗后1月TNF-α检测结果有显著差异（P =0.016）；

表6阿司匹林加氯吡格雷组hs—CRP 、TNF-α水平

对联合用药组不同时间检测结果进行方差分析显示不同时间检测结果有显著性差异（F=141.498  P <0.0001）。Bonferroni法进行两两比较显示：入院时hs—CRP与治疗后1周hs—CRP检测结果、入院时hs—CRP与治疗后1月hs—CRP检测结果及治疗后1周hs—CRP与治疗后1月hs—CRP检测结果有显著差异（P均小于0.0001）；

对联合用药组不同时间检测结果进行方差分析显示不同时间检测结果有显著性差异（F=35.17  P <0.0001）。Bonferroni法进行两两比较显示：入院时TNF-α与治疗后1周TNF-α检测结果有显著差异（P <0.0001）；入院时TNF-α与治疗后1月TNF-α检测结果有显著差异（P <0.0001）；治疗后1周TNF-α检测结果与治疗后1月TNF-α检测结果有显著差异（P =0.002）；

表7阿司匹林、氯吡格雷加PCI组hs—CRP 、TNF-α水平

对手术组不同时间检测结果进行方差分析显示不同时间检测结果有显著性差异（F=246.126  P <0.0001）。Bonferroni法进行两两比较显示：入院时hs—CRP与治疗后1周hs—CRP检测结果无差异（P =0.824）；入院时hs—CRP与治疗后1月hs—CRP检测结果及治疗后1周hs—CRP与治疗后1月hs—CRP检测结果有显著差异（P <0.0001）；

对手术组不同时间检测结果进行方差分析显示不同时间检测结果有显著性差异（F=54.597 P <0.0001）。Bonferroni法进行两两比较显示：入院时TNF-α与治疗后1周TNF-α检测结果无差异（P =0.336）；入院时TNF-α与治疗后1月TNF-α检测结果有显著差异（P <0.0001）；治疗后1周TNF-α检测结果与治疗后1月TNF-α检测结果有显著差异（P <0.0001）；

讨论

急性冠脉综合征(ACS)是指主要由冠状动脉粥样硬化病变斑块不稳定、破裂、血栓形成，并导致冠状动脉血流量减少的一系列病理生理过程的临床综合征。它包括不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高心肌梗死(STEMI)和心脏缺血性猝死。ACS的发生多由于不稳定斑块出现裂缝、糜烂或破裂的基础上，形成血栓，引起冠脉部分或完全闭塞，导致急性心肌缺血。如何降低炎症反应，抑制斑块破裂，构成本研究目的。

本研究通过将入选的急性冠脉综合征患者随机分组，在基础用药不变的前提下，分别给与阿司匹林（A组）或阿司匹林加氯吡格雷（B组），或在联合用药的基础上行血运重建（C组）。观察发现，用药一周及一月后阿司匹林组血清中hs—CRP和TNF-α的浓度均有所降低；急性冠脉综合征患者阿司匹林与氯吡格雷联合应用较单独应用阿司匹林，血清中hs—CRP和TNF-α的浓度有显著降低；在联合用药的基础上行血运重建组一月后血清中hs—CRP和TNF-α显著降低，表明病变血管局部炎症反应减轻，斑块的稳定性增加。

传统观点认为，动脉粥样硬化（AS）是一个进行性的线性发展过程，由于脂质的沉积，动脉内膜下的斑块逐渐增大突入管腔，造成管腔狭窄和组织缺血，最终导致急性心脑血管事件的发生，因此AS治疗的重点是AS斑块的消退。然而，近年来的研究发现，ACS多发生于冠状动脉轻~中度狭窄的患者中，急性心肌梗死前近期冠状动脉造影显示，65的患者冠状动脉内径狭窄<50，85的患者冠状动脉内径狭窄<70。进几年研究显示^[6]AS是一个稳定期和不稳定期交替的非线性过程，这一过程取决于斑块的易损性（vulnerability）。易损斑块是指易导致血栓形成或能快速发展为罪犯病变的所有斑块^[7]，广义的不稳定斑块包括容易破裂和或血栓形成的斑块。易损斑块的破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠状动脉闭塞是急性冠脉综合征（ACS）的发病机制已成为共识^{[8 9]}，其中动脉粥样硬化易损斑块的破裂被视为ACS发生中最重要的始动环节。有研究发现^[10]通过高频体表超声、血管内超声及病理组织学检查均发现破裂斑块有下列特征：①低回声的脂质性斑块；②较薄的纤维帽；③较大的斑块面积；④纤维帽中有大量的巨噬细胞浸润；⑤斑块呈偏心分布。Logistic回归分析结果发现易损斑块大小的比数比（OR）大于1，说明斑块大小是斑块易损性重要的危险因素之一，在斑块破裂中发挥极其重要的作用。大的脂质核不仅使局部剪切力增加、周向应力转移到斑块的肩部，而且还是炎性细胞和因子的重要来源。此外，易损斑块主要为偏心分布的斑块，IVUS测量易损斑块的偏心指数（EI）明显大于稳定斑块，具有显著性差异。

动脉粥样硬化斑块破裂的可能机制  粥样硬化斑块的表面有一薄层含平滑肌细胞、胶原纤维和巨噬细胞组成的纤维帽所覆盖。当进展性动脉粥样硬化斑块脂核表面的纤维帽边缘或肩部出现撕裂、断裂、破溃时，斑块中含有的大量促凝物质暴露于血循环，导致病变局部血栓形成，血管闭塞，由此而引发的急性冠脉综合征占70~75。斑块破裂的确切机制尚不清楚，可能与斑块本身的特性（内在因素）及一些外界的触发因素（如血流动力学异常、炎症或化学损伤等因素有关）。促使斑块由不稳定发展到破裂的因素包括：粥样硬化脂核的大小及成分、脂核表面纤维帽的厚度、纤维帽内的炎症和损伤过程。此外，长期反复的循环应力也将弱化纤维帽，增加斑块的易损性并可导致其突然破裂。

正常情况下，纤维帽的厚度可以被平滑肌细胞调节的胶原合成所维持，纤维帽中的细胞外基质含有几种大分子蛋白质，包括胶原和从平滑肌细胞中转移分泌的弹性蛋白，决定斑块的的完整性。纤维帽的厚度与单核巨噬细胞和平滑肌细胞的活性，特别是能降解结缔组织的金属蛋白酶有关。生理情况下，血浆中的基质金属蛋白酶抑制剂起主导作用，但当血管平滑肌细胞暴露于细胞因子白介素1和肿瘤坏死因子-α时，可以刺激基质降解酶的产生。在动脉粥样硬化斑块内剪切力大的部位，基质金属蛋白酶MMP-1的表达较剪切力小的部位增高两倍左右，而不稳定斑块内基质金属蛋白酶的过度表达进一步增加了循环应力。在高剪切力部位的胶原细胞外基质降解和减弱，在斑块破裂的病理生理中起了重要作用。在动脉粥样硬化斑块内的另一种炎性细胞因子IFN-γ，也能降低平滑肌细胞表达胶原基因的能力。IFN-γ只能在T淋巴细胞中产生，在动脉硬化板块中的慢性免疫刺激促使T淋巴细胞产生IFN-γ，进而抑制纤维帽不稳定部位胶原的合成。IFN-γ还可引起凋亡，这可能是决定斑块不稳定性的一个重要生化标志。

虽然纤维帽的厚度、细胞成分、基质含量、张力及硬度等各方面都可以有很大的不同，但往往在其肩部最薄，巨噬细胞浸润也最明显。纤维帽越薄越容易发生破裂。纤维帽内细胞成分的减少和钙化使其硬度增加，但纤维帽硬度与破裂倾向之间的关系尚不十分清楚。脂核的大小和纤维帽的厚度与斑块的大小及管腔的狭窄程度并不相关。

不稳定斑块的破裂与剪切力、管壁张力、压力等因素。在血管内膜层的纵向力最大。而在动脉硬化斑块内由于含有一个大的脂核使大部分的力集中在纤维帽上。随着纤维帽硬度的增加，受力部位由纤维帽的中心转移到它的边缘或肩部。研究发现，纤维帽的厚度是决定纵向应力及斑块是否破裂的主要因素。

斑块破裂主要由斑块内部（斑块组成）和外部（机械和血流动力学等）因素决定，前者使斑块易于破裂，而后者决定破裂的具体时间。因此，稳定斑块的措施一方面着重于改变不稳定斑块的内在特征，另一方面须去除或减少诱发斑块破裂的外部因素。此外，斑块形成溃疡或裂隙后，一些递质被释放或激活，如血栓素A2（TXA₂）、5-羟色氨（5-HT）、二磷酸腺苷（ADP），血小板活化因子(PAF)、凝血酶、组织因子（TF）和氧自由基等，这些物质可进一步促进血小板聚集，造成狭窄动脉机械性梗阻的加重。同时，TXA₂、5-HT、PAF、TF等具有促有丝分裂的作用，可促进内膜的增殖。

动脉粥样硬化是一种炎症性疾病^[2]，1999年，Ross提出AS是一种炎症性疾病，这种假说已得到证实^[11]。炎症反应贯穿于动脉粥样硬化发生、发展的整个过程^[3]。随着研究的不断深入，AS中新的细胞因子不断检出，炎症已成为AS发生发展过程中的核心因素。AS的病理变化具有炎症的基本表现形式，即变质、渗出和增生。炎症反应过程包括局部内皮功能紊乱，促凝因子活性和表达增加；巨噬细胞增多，活性增强；活化T淋巴细胞和肥大细胞增多；新生微血管；平滑肌细胞减少；局部炎症细胞增多和炎性标记物增加；基质金属蛋白酶表达和活性增加；局部凝血酶及组织因子增加；微血栓形成；局部血流动力学紊乱等。急性炎症反应发生在病变斑块内，可以通过局部解剖和外周循环血液检查证实。斑块内激活的单核细胞和巨噬细胞可释放细胞因子IL-1、TNF-α导致白细胞在病变处聚集，同时还能分泌弹性蛋白酶、胶原酶、白三烯等促进斑块的破裂。这些物质还能降低心功能，损伤内皮细胞的结构和功能，引起血栓的形成和血管痉挛，同时白细胞通过增加纤维蛋白的沉积，直接引起血栓的形成，白细胞的产物还可以促进血小板的聚集，而血小板的活性产物又可以促进白细胞进一步聚集在病变处，通过上述过程导致心脏不良事件的发生^[42]。

炎症反应促使易损斑块形成机制：（1）脂质中心的扩大：单核细胞迁入内膜后转变为巨噬细胞并摄取脂蛋白而转变为泡沫细胞，当细胞摄取过量的修饰脂蛋白后发生凋亡或破裂，脂质中心逐渐扩大。（2）细胞外基质合成减少而降解增加：纤维帽主要由胶原等细胞外基质成分构成，斑块内的T淋巴细胞可以活化巨噬细胞，后者合成并分泌基质金属蛋白酶，可以降解纤维帽中的胶原成分。斑块内细胞因子和生长因子也参与调解细胞外基质合成与降解的过程，转化生长因子能刺激胶原合成，而干扰素抑制胶原合成，由激活的T淋巴细胞分泌的IFN-γ可以抑制平滑肌细胞表达胶原蛋白。（3）巨噬细胞和平滑肌细胞凋亡：在粥样硬化区内可以检测到明显的凋亡事件，凋亡的发生与巨噬细胞、T淋巴细胞释放的细胞因子有关，IFN-γ、IL-1、TNF-α等因子可以促进巨噬细胞和平滑肌细胞的凋亡。Sato^[38]等对因冠心病而死亡患者的相关冠状动脉斑块的特征进行研究发现，在死亡前一个月内有不稳定型心绞痛发作的患者，30的病变斑块有明显的单核细胞浸润；无不稳定型心绞痛发作的患者仅有8的病变斑块有的单核细胞浸润。Mazzone^[44]等在对不稳定型心绞痛、劳累型心绞痛和不典型胸痛患者行心导管检查并主动脉根部和冠状动脉窦处采血发现，不稳定型心绞痛患者冠状动脉窦处血的中性粒细胞和单核细胞表面CD₁₁b/CD₁₈的表达较 主动脉根部明显升高，其它两组患者两处的表达无差别，表明不稳定型心绞痛患者的冠状动脉循环中存在炎症反应。另外，在不稳定型心绞痛患者中，激活的单核细胞能够促进血栓形成，直接破坏了病变部位血栓溶解和血栓形成之间的平衡状态。

易损斑块与炎症的关系：（1）AS斑块的形成是一个局部和系统的炎症过程^[12，13]：在对ACS患者的尸检中发现冠状动脉破裂斑块中存在泡沫细胞、肥大细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，其中巨噬细胞和淋巴细胞是破裂斑块中细胞的主要成分，斑块纤维帽中的巨噬细胞越多，斑块就越易破裂。巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），多种因素使其活化，降解胶原等细胞外基质导致纤维帽变薄，并可以激活一些生长因子和细胞因子，促进斑块发展。在斑块破裂过程中，巨噬细胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞上有细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等的分泌，细胞间粘附分子-1（ICAM-1）明显升高，血浆中CRP浓度的增高可以诱导血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、P-选择素、E-选择素、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等的表达。研究^[14]发现不稳定型心绞痛患者的血中中性粒细胞明显增高，同时发现单核细胞和中性粒细胞表面CD₁₁b/CD₁₈的糖蛋白表达，它可促进单核细胞和中性粒细胞向内皮细胞粘附，此过程是炎症反应早期导致血管损伤的关键步骤，而中性粒细胞的髓过氧化物酶（MPO）的含量明显降低 。

（2）易损斑块的炎性标记物：炎性标志记物被越来越多地应用于ACS的病情的综合评价，对识别易损斑块，预测斑块的破裂具有很高的临床价值。

① 高敏C-反应蛋白（hs-CRP）：CRP是由5个相同的亚单位以非共价键聚集形成的环状五聚体蛋白，半衰期为19h，是肝脏在IL-1、IL-6的刺激下产生的，在正常人血清中含量极微^[45]。CRP是急性时相反应蛋白之一，在感染后6-8h开始升高，24-48h达到高峰，感染治愈后一周内恢复正常，影响CRP的因素很多，详见（表8)。临床研究发现急性冠脉综合征患者CRP升高，且CRP的异常升高提示疾病的预后差^[39]。Haverkate等^[40]对2121例心绞痛患者随访两年发现：CRP>3.6mg/L发生冠状动脉事件的危险性升高2倍。传统的CRP测定方法因缺乏较高的灵敏度不足以预测心血管事件的发生，近年来相继报道的胶乳增强的免疫散射比浊法、免疫透射比浊法和免疫荧光法等检测低限可达0.005-0.10mg/L不等，用这些方法所进行的CRP测定称为高敏C-反应蛋白（hs-CRP）。

有研究认为hs-CRP是目前发现的最重要的ACS的炎性标记物^[15，16]。hs-CRP具有独立的预测能力，与其他心肌损伤指标如肌酸磷酸激酶（CK）或肌钙蛋白（cTnT、cTnI）相结合可进一步提高估测价值。欧洲ECTA研究组的资料显示，稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛患者hs-CRP浓度每升高一个标准差，非致死性心肌梗死或心脏性猝死的相对危险性增加45^[17]。Liuzzo等人研究发现^[15]，不稳定型心绞痛患者入院时若hs-CRP浓度>3mg/L，则比hs-CRP<3mg/L的患者有较高的复发心绞痛、心肌梗死、冠状动脉血管重建术及心血管死亡的发生率。内科健康研究（PHS）显示，hs-CRP位于最高四分位数的患者未来发生卒中危险增加两倍，未来发生心肌梗死的危险性增加三倍，未来发生周围血管病的危险性增加四倍^[19]。 Biasucci报道hs-CRP不仅是一种炎性标志物，而且可能通过以下机制参与AS的形成和发展：hs-CRP能诱导内皮细胞表达ICAM-1、VCAM-1和E-选择素等；CRP与LDL结合，由经典途径激活补体系统，产生大量终末产物和蛋白C3b-9，造成血管内膜受损；CRP与单核细胞结合可诱导组织因子表达，从而激活外源性的凝血过程^[16]。在hs-CRP水平增高的人群中，一些治疗性生活方式改变如控制饮食、戒烟、锻炼等能降低hs-CRP水平。有研究显示阿司匹林和普伐他汀、辛伐他汀^[20]可有效降低hs-CRP增高患者的未来冠状动脉事件的发生率，提示这两类药物有抗炎作用。

②肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：是由多种细胞产生的一种具有多种生物学效应的细胞因子，主要作用是参与了炎症反应的级联过程。它是一种由157个氨基酸组成的肽类，生理状态下巨噬细胞是分泌TNF-α的主要细胞，淋巴细胞、中性粒细胞和平滑肌细胞等也可以合成。TNF-α的主要刺激因素是脂多糖、病毒、免役复合物等，IL-1也能诱导TNF-α的合成，糖皮质激素、IL-4、IL-10等可以抑制TNF-α的合成。TNF-α受体有以下双重功能：首先它可以对局部炎症产生的TNF-α起到吸收并使之失活的作用；其次它可以作为TNF-α储存库缓慢释放，以维持低水平TNF-α的生物学活性。研究发现细胞因子能调节稳定纤维帽间质胶原的合成，如血小板源性生长因子和转化生长因子可以刺激平滑肌细胞合成胶原增多，然而无论是在生理状态还是在激活状态时，TNF-α几乎能完全抑制平滑肌细胞表达间质胶原基因，使斑块向不稳定方向转变。TNF-α可以抑制低密度脂蛋白（LDL）的活性，促进主要组织相容性复合物（MHC）抗原的表达，在动脉粥样硬化发生的免疫反应中TNF-α可起到加强作用。Anwar等^[21]研究发现TNF-α在急性冠脉综合征患者中通过降低血管平滑肌细胞的活性增加斑块的不稳定性进而出现破裂。研究表明，离体鼠心脏缺血再灌注时可合成释放TNF-α，其水平和缺血后的心功能损害及心肌细胞坏死数量直接相关。Irwin等^[35]在大鼠心肌梗死的第1天就可检测到心肌TNF-α信使核糖核酸(mRNA)的表达，并持续至心肌梗死后第35天，并伴有肿瘤坏死因子1型受体(TNFR—1)mRNA的表达。因此，TNF-α的产生是心肌对损伤的一种应急反应。

 TNF-α升高的意义  动物实验发现，在心肌缺血再灌注1小时和4小时除血浆TNF-α显著增高外，代表中性粒细胞浸润指标的髓过氧化物酶在缺血心肌中也明显增高^[36]。光镜下也可见大量中性粒细胞在心肌中的浸润，TNF-α的释放与中性粒细胞在心肌中的聚集密切相关，氧自由基损伤指标脂质过氧化物丙二醛含量在缺血心肌中也显著升高。这些结果提示，心肌缺血再灌注时TNF-α增高同时伴有中性粒细胞浸润和心肌损伤加重。若用含有抗鼠TNF-α抗体的高免疫活性血清被动免疫或给予TNF-α合成抑制剂如Cloricroene，则可显著地减轻心肌坏死、降低血清肌酸激酶、降低梗死区和边缘区过氧化物酶活力^[37]。近年研究发现^[41]，TNF-α在动脉粥样硬化发生发展过程中起着重要作用，它可以通过损伤内皮细胞、促进凝血、抑制纤溶、促进单核细胞对内皮细胞的黏附以及促进血管平滑肌细胞增殖等作用，参与动脉粥样硬化发生发展。

③核转录因子（NF-қB）：是一个广泛存在于哺乳动物细胞中的转录因子，参与机体的炎症反应、免疫反应、细胞分化与凋亡及其它应激反应。NF-қB是由Rel蛋白家族任意两种蛋白所组成的同源或异源二聚体。细胞处于静息状态时，NF-қB与它抑制因子IқB结合在一起，以无活性的形式存在于细胞质中.当细胞受到细胞因子(如TNF-α、IL-1)或其它(LPS、H₂0₂、病毒DNA)刺激时，信号便通过细胞表面受体传导到细胞内，尽管不同的刺激因子有不同的受体与之相结合且信号传导通路也不一样，但都将信号转化到IKB的激菌(IқB)复合物上。NF-қB可作为斑块破裂的标记物，通过调节IL-2、IL-6、IL-8、MCP-1、TF、ICAM-1、VCAM-1等基因的转录而在斑块的破裂中发挥重要作用。在不稳定型心绞痛中NF-қB的活性明显高于稳定型心绞痛，说明NF-қB与斑块的破裂关系密切^[25]。

④纤维蛋白原：纤维蛋白原在ACS急性期直接参与了血栓形成，其预后价值已在不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死患者中得到证实，血中纤维蛋白原水平升高预示自发性缺血、心肌梗死和死亡的危险增加，纤维蛋白原不仅反映血液的高凝状态，同时亦是AS活动性的标志^[26]。

⑤可溶性粘附分子（soluble adhesion moleculessAM）：细胞表面的粘附分子可以从细胞表面脱落下来或者某些粘附分子的mRNA存在着不同的剪接形式，其中有的mRNA翻译后的产物可能不表达在细胞表面，而是直接分泌进入血液，从而使血液出现可溶性粘附分子，通过检测血清中的成分可以反映组织中的水平。目前血液中可检测到的可溶性粘附分子主要有sICAM-1、sP-选择素、sE-选择素、sVCAM-1等。研究表明可溶性粘附分子在AMI和UA时明显增高，在预测ACS的发生和预后方面具有十分重要的作用。Haim等^[22]发现慢性冠心病患者血清中sICAM-1每升高100ng/ml，将来发生心血管事件的机率增加27，其预测价值大于纤维蛋白原。Wallen等^[23]发现稳定型心绞痛患者血中sVCAM-1和sICAM-1水平的升高提示心脏性猝死的机率明显增加。Mulvihill 等^[24]证明sVCAM-1与hs-CRP在预测冠心病的危险性方面具有同等价值。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              

有研究发现^[10]，斑块破裂前血清中hs-CRP水平明显高于未破裂斑块，VCAM-1、ICAM-1亦轻度升高，说明通过检测血清中炎性因子的水平，能够间接反映斑块的易损性，可以作为预测斑块破裂的标记物；斑块破裂后，以上三种因子水平明显高于斑块破裂前，充分说明炎症反应不仅是斑块破裂的促发因素，亦是斑块破裂后的继发性改变。从三种可溶性因子升高的幅度可以发现hs-CRP对于反映斑块炎症的敏感性较高，可以作为斑块破裂的敏感的血清学指标。利用Logistic回归分析发现VCAM-1的比数比（OR）大于1，是预测斑块破裂的独立因素，可以作为早期识别斑块易损性的重要标记物。

阿司匹林、氯吡格雷对炎性因子的影响及可能机制：

血管损伤时，血小板粘附于暴露的内皮下组织，粘附的血小板释放其颗粒中的内容物二磷酸腺甘(ADP)及经膜磷脂代谢形成的血栓素A₂(TXA₂)。二者激活循环中的血小板，在纤维蛋白原的参与下，血小板聚集成团形成血小板血栓。血管损伤亦激活凝血系统、生成的凝血酶促使血小板进一步聚集，亦导致纤维蛋白的形成，经交联使动脉血栓稳固。抗血小板药可抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻抑血栓形成，因此在急性冠脉综合征的防治中具有重要地位。

非甾体抗炎药阿司匹林具有解热镇痛和抗炎作用。其作用机制与前列腺素的生物合成有关。进一步研究发现阿司匹林主要通过与血小板的环氧化酶（COX）活性位点丝氨酸产生共价键乙酰化而使该酶受到抑制，从而阻断花生四烯酸通过COX途径转变为前列腺素环内过氧化物，进而减少血栓烷A₂(TXA₂)的合成和释放。也就阻止了炎性介质在上述病理过程中的作用。阿司匹林能抑制COX-1活性，减少血小板中血栓烷A₂(TXA₂)的生成，有抗血小板聚集和抗血栓形成作用。

  氯吡格雷是噻吩并吡啶药物，与噻氯吡啶相比，结构上仅在侧链上多了一个羧甲基，但其抗栓作用更强。氯吡格雷在体外无活性，需口服后经肝细胞色素P450—1A酶系转化产生具有活性的代谢物。它的生物药效率不受食物和抗酸剂的影响。氯吡格雷的作用机制是通过可选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺甘(ADP)与其血小板受体结合，使与之藕联的糖蛋白GPⅡb／Ⅲ a受体的纤维蛋白原结合点不能暴露，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb／Ⅲ a受体结合，并通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，从而不可逆地抑制血小板相互聚集。同时还具有防止血管内膜增厚，增强链激酶和纤溶酶原激活物的溶栓作用。氯吡格雷的活性呈剂量依赖性。在单次口服给药后2h即可观察到药效，其血小板抑制作用在连续给药3~7天后至稳态，达到最大40%~60%的ADP诱导的聚集抑制作用，最大抑制作用可维持3个月以上，停止用药后5天内聚集参数逐渐回到基线。在多项大规模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面，优于其它药物，安全性比阿司匹林更佳，因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯吡啶的应用。人体首剂氯吡格雷300mg时，其抗血栓形成作用在90min即显现，在6h内达到稳态，可降低血小板血栓形成达70%^[31]。

近年来国外有四个大规模的临床试验研究氯吡格雷和阿司匹林的疗效及安全性。CAPRIE^[28]（clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events）试验是一项随机双盲的国际研究，设计的目的是比较氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d在降低心肌梗死、缺血性中风和血管性死亡危险的作用，同时评价二者的相对安全性。结果发现，氯吡格雷组的心肌梗死、缺血性中风和血管性死亡的年危险性为5.32，而阿司匹林组为5.83，P=0.043，氯吡格雷优于阿司匹林8.7。在安全性方面，氯吡格雷组消化道出血的发生率显著低于阿司匹林组。在其他不良反应方面，两组无明显差异。

CLASSICS^[30]（the clopidolgrel aspirin stent international co-operative study）试验，比较氯吡格雷加阿司匹林与噻氯吡啶加阿司匹林两种治疗的疗效及安全性。该试验将成功置入支架的1020例患者随机分为三组，（1）第一天氯吡格雷300mg负荷量和阿司匹林325mg，随后氯吡格雷75mg，qd和阿司匹林325mg，qd；（2）氯吡格雷75mg，qd和阿司匹林325mg，qd；（3）噻氯吡啶250mg，bid和阿司匹林325mg，qd，各组治疗28天。结果显示，严重不良心脏事件（心原性死亡、心肌梗死、靶病变再次血管成形术）三组均较低，且无显著差异，6个月后亦无差异。安全性及耐受性的结果显示，主要终点事件（包括严重的周围或出血性并发症、中性粒细胞减少症、血小板减少症或因研究药物导致的非心原性不良事件而提前退出研究）发生率氯吡格雷加阿司匹林组显著低于噻氯吡啶加阿司匹林组。同时负荷量组的不良事件并未明显增加。

CURE^[29]（the clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events）试验是采用随机双盲安慰剂对照的研究，对不稳定型心绞痛和非ST段抬高的心肌梗死患者进行了氯吡格雷与安慰剂治疗的比较。把入选患者随机分为两组，在服用阿司匹林的基础上接受氯吡格雷或安慰剂治疗，持续3~12个月。主要终点为心血管原因的死亡、非致死性心肌梗死或中风，氯吡格雷组为9.3，安慰剂组为11.4，P〈0.001。次要终点为主要终点或难治性缺血，氯吡格雷组为16.5，安慰剂组为18.8，P〈0.001。氯吡格雷组住院时发生难治性缺血或严重缺血、心力衰竭和血运重建的百分比也显著降低。氯吡格雷组发生严重出血的患者多与安慰剂组，但危及生命的出血和出血性中风的患者无显著增加。PCI-CURE还对行PCI治疗的亚组进行了分析，结果发现氯吡格雷的临床转归同样好于安慰剂组。以上说明在充分应用阿司匹林、同时92.4的患者应用肝素或低分子肝素的基础上获得的。虽然氯吡格雷增加了主要的出血风险，但危及生命的出血并未增加，总的看来收益远远大于风险。

CREDO^[32]（Early and Sustained Dual Antiplatelet Therapy Following Percutaneous Coronary Intervention）试验评价PCI后长期（12个月）氯吡格雷联合阿司匹林治疗的益处，确定术前开始负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林治疗的益处。患者在PCI前3-24小时随机接受300mg负荷剂量氯吡格雷或安慰剂。此后，所有患者均接受氯吡格雷75mg/d直至28天。从第29天至12个月，氯吡格雷负荷剂量组患者服用氯吡格雷75mg/d，对照组患者服用安慰剂。研究期间两组患者均服用阿司匹林。结果发现PCI后长期（12个月）氯吡格雷治疗可显著降低不良缺血事件的危险性。PCI前至少3小时服用负荷剂量氯吡格雷并不减少28天事件发生率，但是亚组分析提示，负荷剂量氯吡格雷与PCI时间间隔较长则可减少不良事件的发生。

本研究发现，在阿司匹林的基础上服用氯吡格雷较单独应用阿司匹林可以显著降低急性冠脉综合征患者血液中hs-CRP和TNF-α浓度，这一结果表明氯吡格雷能够减轻炎症反应，尽管具体机制尚未完全明确，氯吡格雷的抗炎作用可能与阻断二磷酸腺苷的形成，抑制巨噬细胞的迁移和增殖，减轻动脉局部的炎症反应有关。有动物研究^[43]提示抗血小板药物氯吡格雷能够减轻动脉炎症反应，抑制动脉粥样硬化的形成。在联合用药的基础之上行PCI术，患者治疗一个月后血清中hs-CRP和TNF-α浓度较用药前及用药一周后均有显著降低，与单纯药物治疗相比两者存在显著差异，表明对急性冠脉综合征患者进行早期血运重建，可以减轻冠脉局部的炎症反应，增加斑块的稳定性，减少心血管不良事件的发生，改善患者的长期预后。CURE和CAPRIE研究表明氯吡格雷能够使动脉粥样硬化事件的危险性大大降低，除了其抑制斑块破裂后血栓形成的作用外，还可能与其能够显著抑制动脉粥样硬化斑块形成并进一步稳定斑块有关。最近的冠状动脉干预研究已很好阐明了基线C反应蛋白增高患者随后发生主要心脏不良事件的危险性^[33]，氯吡格雷与阿司匹林合用可显著降低与PCI前基线C反应蛋白增高相关的危险性^[34]。

同时本试验表明冠状动脉造影不引起血清hs-CRP和TNF-a浓度变化，行PCI的急性冠脉综合征患者血清hs-CRP和TNF-α浓度在术后1周无明显降低。其变化可能与下述有关:①在动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞浆、平滑肌细胞膜及内皮细胞内都有hs-CRP和TNF-α存在，球囊扩张造成动脉粥样硬化斑块损伤后，使局部内皮细胞、巨噬细胞及平滑肌细胞中的TNF-α释放入血。②PCI术后内膜损伤造成局部血栓和机械损伤触发了病损处巨噬细胞和平滑肌细胞上TNF基因的表达。而扩张二支以上血管病变者血清hs-CRP和TNF-α浓度较扩张单支血管病变者变化明显，提示PCI术后血清hs-CRP和TNF-α浓度升高可能与PCI术后血管内皮损伤、动脉粥样硬化斑块破裂程度密切相关。

本研究与其他研究的比较（基本材料、数据）、推测、假说、局限性

附表

表8影响CRP的因素

 

参考文献3/7

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