关键词：2008南方会  第十届南方国际心血管病学术会议
    心力衰竭与炎症的关系是目前研究的热点。许多炎症因子在心力衰竭发病过程中均可明显升高；但是炎症在心力衰竭的病理生理过程中究竟发挥何种作用？他汀类的非降脂作用能否体现于慢性心力衰竭病人？这些都是需要解答的问题。
    1  心力衰竭与炎症的基础研究
    基础研究表明，心力衰竭是一种炎症性疾病^[1, 2]。心力衰竭时，内源性免疫应答作为心脏的内源性应激反应，通过心肌组织中TOLL样受体介导，以NF-кB 为核心的多种途径促进其进展，许多炎症因子如TNF、CRP和黏附分子等细胞因子在心力衰竭发病过程中均可见明显升高。炎症因子的过度表达，可通过影响心肌收缩力，引起心肌肥大；诱导心肌凋亡、纤维化，促进心脏重构等作用促进心力衰竭的发生发展。
    Heymes等首次报道心力衰竭时人类心肌的NADPH氧化酶活性增加，通过促进氧化应激而在心力衰竭的病理生理过程中发挥重要作用。有关研究提示 ,衰竭心肌细胞中自由基升高 ,可能导致失代偿心肌进一步恶化。心肌氧化应激(无菌性炎症)长期升高可导致亚细胞结构出现异常 ,抑制心肌收缩功能 ,而导致心力衰竭 ,因此氧化应激可能是导致充血性心力衰竭的重要因素。
    在2004年ESC年会关于心力衰竭的讨论中，有观点认为骨骼肌可能是CHF病人炎症活化的潜在来源，同时又是个靶标。根据CHF炎症活化的内毒素新理论：CHF病人的急性失代偿可能导致小肠壁的水肿，随后使细胞由肠道转移至门脉循环和周身炎症回应。但由于随后的骨骼肌局部氧化应激而局部产生细胞因子。因此，骨骼肌既是CHF炎症的来源又是靶标。
    2  临床流行病学研究^[3-7]
    许多研究结果已表明，心力衰竭患者的死亡率与炎症状态的标记物之间有相关性。Levine等人最早报道在重度心力衰竭患者中循环中TNF-α 水平升高。Framingham研究提示循环中的白介素-6（IL－6）、C反应蛋白（CRP）和TNF-α可以预测心力衰竭的发展。意大利研究人员分析发现随着NYHA功能分级升高， CRP和白介素-6的水平明显升高。在Val-HeFT 中, 高敏感性CRP对死亡率或首次发病事件有独立的预测性（死亡率P=0.032, 首次发病事件 P=0.027）。Val-HeFT的一项后续分析显示中性粒细胞和淋巴细胞计数与慢性心力衰竭程度相关, 高的中性粒细胞计数和低的淋巴细胞计数与更晚期的心力衰竭相关，这两项测定均是死亡率的重要预测因子, 两者均提示炎症在心力衰竭的重要病理生理作用。在急性心力衰竭研究中，有 65%的患者CRP升高（>10 mg/dL），另外CRP浓度在那些住院期间死亡的患者中和出院的患者相比明显升高。这些分析结果和之前心力衰竭住院患者的单中心回顾性研究有同样的发现。

    有学者甚至认为CRP是重度心力衰竭患者中有作用的危险指标，并超过其在冠状动脉粥样硬化中起的作用。
    由于炎症因子与心力衰竭密切相关，因此许多研究者都寄希望于抗炎将成为极有希望的治疗心力衰竭的措施。然而，CRP水平升高是否直接和心力衰竭恶化有关，或者更可能是潜在冠状动脉粥样硬化的结果，这些还不清楚。但是有学者认为，由于严重心力衰竭患者中致死性的冠状动脉粥样硬化事件并不多见，应该支持CRP是心力衰竭患者死亡率的联系。
    3  他汀类治疗心力衰竭的可能机制^[8-11]
    他汀类作为预防和治疗冠心病的常规药物，其具有的非降脂作用似乎可以影响神经激素激活和不良的心脏重构。他汀类药物抗心力衰竭作用机制可能与这些非降脂作用相关，主要包括：
    3.1  抗氧化作用 
    氧化应激增强是心力衰竭患者心室功能减弱、临床症状加重的重要因素。心肌活性氧簇(ROS) 的一个来源是NADPH氧化酶。他汀类药物通过抑制异戊烯化基团合成而抑制小G蛋白Rac1活性，从而抑制NADPH氧化酶活性，减少心肌细胞和组织中活性氧生成。
    3.2  改善血管内皮细胞功能  
    内皮细胞依赖的血管舒张功能减弱是心力衰竭患者的重要特征。他汀类药物通过激活磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶Akt通路，增加血管内皮细胞一氧化氮合酶活性和一氧化氮的生成，从而改善此功能。
    3.3  抗炎作用  
    炎症反应是心力衰竭发生发展的重要机制。他汀类药物具有抗炎作用，大量的动物实验已表明这类药物能减少肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1和白细胞介素-6。临床试验也证实，该药可降低患者C-反应蛋白水平。
    3.4  抑制神经体液系统活性  
外周交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活是心力衰竭的重要病理生理基础。研究结果表明，他汀类药物可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管收缩反应，抑制β受体激动导致的线粒体死亡通路和细胞凋亡，并能降低心力衰竭动物外周交感神经系统活性。
    3.5  诱导微血管生成  
衰竭心脏组织微血管相对缺乏，增加衰竭心脏组织的血供是改善心脏功能的有效方法。最近研究表明，他汀类药物通过动员骨髓内皮祖细胞、促进内皮细胞祖细胞增殖、迁移和存活而使损伤内膜再内皮化，从而诱导微血管生成。
    4  他汀类治疗心力衰竭的探索和思考
    4.1  他汀类治疗心力衰竭的回顾性研究^[12-15]
    Horwich等回顾分析了511例心力衰竭患者的数据。主要终点为1年期间全因死亡或急诊心脏移植术（如果不进行移植，患者生存时间将不超过1周）。非缺血组中有22%、缺血组中73%接受了他汀类治疗。结果显示他汀治疗能够显著提高心力衰竭患者的生存率，使其避免紧急的移植术等危险。当把急诊心脏移植术排除在主要终点之外时，全年各种原因的死亡率在他汀组内为11%，在对照组中为18%。另外，在根据血脂水平，心力衰竭病因和其它心力衰竭治疗手段调整数据后，它仍旧显示出积极作用。
    4S研究中患有冠心病而未并发心力衰竭的患者被随机分配到辛伐他汀组(20～40mg,n=2221) 和安慰剂对照组（n=2223）,并随访5年。与安慰剂组相比，他汀组患者进展为心力衰竭的危险性降低（8.3%比10.3%,P<0.015)，在发展为心力衰竭的患者中，他汀组的病死率为25.5%.对照组为31.9%。
    意大利研究人员分析了在Val-HeFT试验中服用他汀类患者的试验结果，这是最大的他汀类药物对HF患者作用的非随机性研究。为了评价基线状态时服用他汀类药物疗效的预后，采用多变量Cox比例危险模型的死亡数作为指标，根据在基础状态时有统计学差异的临床危险因素进行校正。经过平均两年的随访过程，死亡率在他汀组为17.9%，而在不服用他汀组为20.3% (P=0.029)。与不服用他汀类药物组相比，服用他汀类药物组死亡率的危险比为0.81，致病率和死亡率的危险比为0.87(P=0.044)。而且，他汀类药物与缬沙坦之间无明显的相互作用。
    2006年JAMA上发表了他汀治疗与慢性心力衰竭患者死亡和再住院风险的荟萃分析研究，共纳入24 598例符合降脂治疗标准的心力衰竭患者(之前未使用他汀治疗)。其中12 648例心力衰竭后使用他汀。结果显示,与未使用他汀治疗者相比,他汀治疗使心力衰竭患者死亡风险降低24%,住院风险降低21%,且均具有统计学意义(P<0.001)。
    4.2  他汀类治疗心力衰竭的前瞻性试验^[16-18]
    1．小样本、短期观察性研究 这类前瞻性研究较少。美国Wojnicz等进行的一项前瞻性、随机对照研究显示,对于74例低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平中度升高的炎症性扩张型心肌病患者,在接受常规心力衰竭治疗基础上加用阿托伐他汀(40 mg/d)或安慰剂 ；主要终点为左室射血分数绝对值升高>5%,超声心动显示左室容积和左室内径下降≥10%以及NYHA心功能分级的改善。结果显示,经过6个月治疗, 他汀治疗组达主要终点的比例显著高于对照组(58.8%对24.3%,P=0.004)。 日本Node等报告，应用他汀类药物治疗51例扩张性心肌病患者14周后，患者运动耐受性、心功能分级及左心室射血分数改善均优于安慰剂组；同时伴有血浆TNF、IL-6 和ANP水平的某些降低。然而，这些试验只是产生假说的初步研究。
    尽管他汀类有那么多潜在的好处，也有一些不支持的理论。例如，因为过低的胆固醇水平与心力衰竭的进展相关，同时他汀能够降低辅酶Q10的活性，这会导致心室功能降低和运动耐力下降。此外，在严重心力衰竭时，肠道内毒素的吸收增加会加重病情，而脂蛋白具有中和内毒素的作用；他汀通过降低脂蛋白可能会使心力衰竭患者的预后更差。因此，他汀类能否进一步用于临床的心力衰竭治疗,尚需要开展大规模的前瞻性研究。
    4.3    大规模前瞻性研究 
    2007年11月发表的CORONA研究（COntrolled ROsuvastatin MultiNAtional Trial in Heart Failure），是第一项评估他汀对收缩性心力衰竭患者作用的大规模前瞻性研究。该研究为随机、双盲、安慰剂对照研究,共纳入5011例年龄≥60岁、由缺血性病因所致的慢性收缩性心力衰竭患者,随访3年。患者左室射血分数≤0.40(NYHA Ⅲ和Ⅳ级)或≤0.35(NYHA Ⅱ级),随机接受瑞舒伐他汀10 mg/d或安慰剂治疗。主要终点为心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。结果显示,瑞舒伐他汀10 mg/d降低LDL-C的幅达44%,同时使HDL-C升高2 mg/dl,但令人失望的是,主要终点事件未能象LDL-C一样得到显著降低,降幅为8%(P=0.12)，全因死亡、总体冠脉事件和猝死发生率也未能显著减少。对数据进行析因分析,可以看出他汀组患者的再入院率比对照组低(P<0.001)；主要是因为他汀降低了由于心血管原因引起的再住院(平均随访2.7年,每1000例患者中减少154例)。

    4.3  对CORONA试验的解释和思考^[19-21]
    目前还不清楚为什么瑞苏伐他汀不能显著降低收缩性心力衰竭患者的复合终点事件发生率，对此的解释应该做到谨慎和合理。
    4.3.1  CORONA试验  入选的患者平均年龄达73岁，40%以上大于75岁；63%患者的NYHA心功能为 Ⅲ和Ⅳ级。虽然心肌缺血和损伤常参与心力衰竭结构和功能的病理生理，但对于心力衰竭中、晚期的老年冠心病患者，试图通过改变粥样硬化血管的生物学和自然史，影响心血管罹患率和死亡率的作用可能有限；CORONA试验的结果也表明死亡多是由于心力衰竭恶化导致而不是缺血事件。    
    4.3.2  CORONA的患者年死亡率  CORONA的患者年死亡率十分高，约为10%。Kobashigawa认为也许是由于这些患者没有足够的机会使他汀类发挥抗动脉血栓作用从而改变预后。但在CORONA试验的亚组分析中，发现对于那些心力衰竭程度轻，一般状况良好的年轻患者他汀更能凸显其优势。或许瑞苏伐他汀在年龄相对较年轻的轻度心力衰竭患者中可能会得到不同的结果。
    4.3.3  CORONA心血管死亡事件的主要原因  在以往其他人群的对照试验中，他汀类药物能显著降低猝死发生率，这可能与他汀稳定粥样斑块,预防心肌缺血及心肌梗死的发生有关。而在CORONA试验的入选患者中，引起心血管死亡事件的主要原因是心源性猝死。为什么瑞苏伐他汀未能够减少猝死发生率呢？研究者认为是由于这些患者已接受了大量可以减少猝死发生的药物治疗，如β受体阻滞剂、ACE抑制剂、醛固酮受体拮抗剂。
    4.3.4  同一类药物不等于同一种药物  尽管他汀类药物可以明显改善脂质参数和炎性标记物水平，但并不一定都有治疗心力衰竭的确切或相同的临床疗效。在更多证据出现之前,还不能确定CORONA研究中他汀用于心力衰竭患者的局限是瑞舒伐他汀本身的问题,还是他汀类治疗老年心力衰竭患者无确切疗效。今后需要入选更有代表性的患者,评价更广泛的终点指标。
    他汀类能否治疗心力衰竭虽无最后结论，但当我们仔细思考慢性心力衰竭的病理生理基础时，就能容易理解CORONA的结果。CORONA的主要研究者也承认： 该研究结果代表了医学研究“对严重心力衰竭患者病情了解的一大进步。心力衰竭患者对他汀类药物的反应与非心力衰竭患者明显不同。” 
    医学是一门永不停止发展的学科，迫切需要新思维、新理念和探索性研究。炎症对心力衰竭的影响仍值得进一步研究。有学者提出心力衰竭的炎症活化是种多因素过程，所以用一种治疗阻断某种促炎通路可能不足以中断整个过程。多因子综合干预有可能在多层次上影响炎症的活化（如ROS生成、抗氧化保护，加强外周灌注，合成-分解代谢平衡等）。
    目前心力衰竭治疗还未进入到抗炎时代。他汀类药物是“一类神奇的药物”，但并不能包治疗百病。例如美国的最近一项有关研究老年人服用他汀类药与新发阿尔茨海默病、认知功能改变和神经病理学关系的研究，就推翻了先前通过流行病学和药理学的研究认为他汀类药能够预防阿尔茨海默病的初步结论。虽然只要存在动脉粥样硬化相关性疾病，无论是否合并有慢性心力衰竭，都应给予他汀治疗；但我们需要“还原他汀类药物降脂功效的本质”。

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