近20年的大量流行病学研究及循证医学证据显示,调脂治疗对防治心血管疾病有益。国际上对血脂异常的防治都制定了相应的指南,调脂治疗达标也成为专家共识。随着循证医学研究的不断深入,对达标的要求是绝对的还是相对的,还需要我们不断认识思考。
美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次报告(ATP Ⅲ)中确定的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标值为<2.6 mmol/L(100 mg/dl),极高危人群<70 mg/dl是合理的。我国《中国成人血脂异常防治指南》(简称“指南”)采纳了美国高危人群LDL-C目标值<100 mg/dl,但认为极高危人群<80 mg/dl更符合国际多项临床试验的结果及我国国情。
请注意,在冠心病二级预防三个里程碑式的研究中, 北欧辛伐他汀生存研究(4S)和普伐他汀对冠心病的长期干预试验(LIPID)都未达标,胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)达标(LDL-C降到95 mg/dl),但在降低临床事件发生的效果方面,4S和LIPID都优于CARE,尤其是总死亡率,4S和LIPID分别降低了20%和30%(P均=0.0003),而CARE仅降低9%(P>0.05)。在中国进行的中国冠心病二级预防研究(CCSPS,又称为“血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究”)中,LDL-C也未达标,降到103 mg/dl,但降低临床事件的发生率也优于CARE,尤其是总死亡率下降了33.3%(P=0.0003)。
采用调脂治疗预防冠心病的首要目标是降低LDL-C。“指南”也提出,“当前认为,使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30%~40%。”但现在的问题是,LDL-C降低幅度的大小是否绝对反映调脂治疗获益的大小呢?一般而论,LDL-C幅度降得越大,疗效越好。但这也不是绝对的。早期的冠心病二级预防试验(Rossouw JE,at al. N Engl Med,1990, 323(16):1112)证明,若使冠心病患者的血清总胆固醇(TC)水平下降10%,即可获益,使非致命性心肌梗死发生率减少19%,致命性心肌梗死发生率减少12%,总的心肌梗死发生率减少15%。在调脂治疗与冠心病一级预防试验中,日本成人高胆固醇处理一级预防(MEGA)研究,他汀治疗组TC降低 11.5%、LDL-C降低18%、甘油三酯(TG)降低8.1%,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高5.8%。他汀组比对照组冠心病事件减少33%,总心血管事件减少26%(P=0.01)。同样都是冠心病二级预防,CCSPS研究的 LDL-C降低20.2%,CARE研究的 LDL-C降低28%。但如上所述,CCSPS降低临床事件的效果比CARE要好。
LDL-C降低幅度或达标比例只是一个中间指标,临床事件才是循证医学研究求证最硬的终止指标。临床事件的降低除受制于LDL-C的降低外,还受到其他诸多因素的影响。当某种治疗除能降低LDL-C水平外,还有其他能降低临床事件的功效时,如血脂康中含有多种有益成分可带来调脂外更多的益处,这时对临床事件的效果,就不能单用LDL-C降低的幅度来评价了。
《中国成人血脂异常防治指南》从国情出发,本着积极谨慎的指导原则,没有采用强化降脂概念,对为片面追求提高LDL-C降低幅度而一味增大药物剂量持审慎态度。TNT试验将患者随机分为两组,分别接受10 mg/d(5006例)或80 mg/d(4995例)阿托伐他汀治疗,随访4.9年。结果显示,阿托伐他汀10 mg组LDL-C降到101 mg/dl,阿托伐他汀80 mg组降至77 mg/dl。与10mg组比较,80 mg组主要心血管事件相对危险降低22%(P=0.0002),而绝对危险仅降低2.2%,总死亡率两组差异无统计学意义。此外, 80 mg组肝酶异常发生危险增加6 倍,并出现了2例横纹肌溶解,10 mg组也出现了3例横纹肌溶解。“指南”指出:“他汀类随剂量增大,但另一方面不良反应也会增多。因此,不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量。我国已有个别因他汀类药物不良反应而造成死亡的事件。”
调脂治疗的临床研究越来越广泛和深入,我们对调脂治疗的认识仍在不断深化。对调脂药的评价应该是考察它是否使患者最终获益,即降低临床事件的发生,不能仅仅依靠降低LDL-C的幅度来评价疗效,毕竟降低LDL-C仅是一种措施。我们应遵循“指南”精神,在具体的医学实践及日常工作中,以安全作为医疗实践的永恒主题,积极谨慎地开展调脂治疗。
应当认识到,在具体的医学实践及日常工作中,我们应遵循“指南”,它是当前专家的共识,是我们医疗实践的指导。“指南”提出调脂治疗的目标值,很重要,它可使我们(尤其是基层第一线工作的临床医师)在日常调脂治疗工作中有据可循。但是,目标值的作用仅是为临床实践提供参考,不能机械使用。调脂治疗的最终目的是减少患者临床事件的发生,LDL-C降低多少和达标都是相对的。此外,若调脂治疗LDL-C已接近达标,不一定为非得达标而追加他汀类药的剂量。因为随着他汀类药物剂量的增加,获益甚微,不良反应的风险却明显增加。此时,可以权衡利弊,个体化处理。
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