关键词：粥样硬化型心血管病（CVD）趾臂指数 [TBI] 动脉粥样硬化 踝臂指数（ABI）
编者按：踝臂指数（ABI）是一种评估周边血管病（PVD）的简单而有效的方法。ABI<0.9是心血管病（CVD）、复发的CVD及中老年人死亡的独立危险因素。因此建议对于患有肾病或严重的自主神经病的糖尿病人进行脚趾-上臂收缩压指数测量 虽然一些血浆中的炎症标志器已经被作为可能的CVD预报器加以评估，但是越来越多的证据表明，用高灵敏度方法测定的血清C反应蛋白（高灵敏度CRP[hsCRP]）浓度与未来的冠状动脉事件有特殊的关联。在一项对外观健康的男性进行的前瞻性临床研究中，基线血清CRP预报了PVD的危险。但是还没有一份报道评价过2型糖尿病人中血清hsCRP和TBI 或ABI 之间的关系。 目的：我们将三种炎症的血液标志器（高灵敏度C反应蛋白 [hsCRP]）、白介素-6 [IL-6] 和纤维蛋白原）和粥样硬化型心血管病（CVD）标志器（中风史或心脏缺血病史，以及趾臂指数 [TBI]）进行了比较，以确定在2型糖尿病人中，炎症标志器和动脉粥样硬化是否有关联。
研究设计和方法：103个2型糖尿病人中有26人患CVD。 我们用体积描记法测量了两只大拇指的TBI，用免疫比浊法测量了hsCRP，用免疫酶剂测定法测量了IL-6。
结果：在2型糖尿病人中，CVD患者的ABI和TBI 都低于非CVD患者（分别为1.05±0.19 对1.14±0.09, p<0.05 以及 0.75±0.20 对 0.95±0.21，p<0.001）。根据线性回归分析，右TBI表现出与血清hsCRP（r=-0.372, p<0.01）及血浆纤维蛋白原（r=-0.224, p<0.05）显著负相关。 右ABI则不如此。血清hsCRP也与低TBI负相关，但不与低ABI负相关。我们没有发现血浆IL-6和ABI或TBI之间的显著相关。
结论：TBI和CVD、血清hsCRP以及血浆纤维蛋白原强关联。在这些炎症标志器中，血清hsCRP是最有前途的血管炎症的标志器。
踝臂指数（ABI）是一种评估周边血管病（PVD）的简单而有效的方法
[1-3] 。ABI<0.9是心血管病（CVD）、复发的CVD及中老年人死亡的独立危险因素。但是，要将这种方法应用于糖尿病人还不太合适，如果他发生了动脉钙化的话，因为钙化使ABI 虚假地升高
[5、6] 。因此建议对于患有肾病或严重的自主神经病的糖尿病人进行脚趾-上臂收缩压指数测量
（趾臂指数 TBI）
[7] ，因为通向脚趾的近端动脉不像向踝部的近端动脉那样容易钙化。
动脉粥样硬化是慢性的，低烈度的炎症
[8] 。炎性细胞，如巨噬细胞和T 细胞的集聚使粥样化斑块向外突出
[9] 。白介素-6（IL-6）是主要的诱发急性期反应的发炎细胞活素
[10] 。血浆IL-6浓度的增加是健康个体心肌梗塞的强力预报器
[11] 。纤维蛋白原（一种急性期反应物）通过凝血酶的作用转化为纤维蛋白，从而参与了早期动脉粥样硬化斑块的形成和血栓的形成过程
[12] 。升高的血浆纤维蛋白原浓度和心血管病发病和死亡有关联
[13] 。虽然一些血浆中的炎症标志器已经被作为可能的CVD预报器加以评估，但是越来越多的证据表明，用高灵敏度方法测定的血清C反应蛋白（高灵敏度CRP[hsCRP]）浓度与未来的冠状动脉事件有特殊的关联
[14] 。在一项对外观健康的男性进行的前瞻性临床研究中，基线血清CRP预报了PVD的危险
[15] 。但是还没有一份报道评价过2型糖尿病人中血清hsCRP和TBI 或ABI 之间的关系。
研究设计和方法 我们研究了103个2型糖尿病人（47女和56男）。2型糖尿病的诊断依据是WHO的判定标准。所有满足下列接纳标准的都在被考虑之列：无酮酸中毒事件、30岁后被诊断为糖尿病、患糖尿病至少5年后接受胰岛素治疗。
CVD系指冠状动脉病和/或中风和/或PVD。有心肌梗塞史，冠状动脉搭桥史，或异常的冠状动脉纤维蛋白原的被定义为有冠状动脉病。有经CT或核磁共振扫描诊断的中风史的病人被定义有中风病。有间歇性跛行症状、周边动脉再造史、脚切除史的病人被定义为有PVD，但是做过下肢手术的病人被排除。26个人有CVD。
这些糖尿病人中有59人患有高血压——高血压的定义是收缩压>140mmHg和/或舒张压>90mmHg，或服用降压药。降压药包括ACE抑制剂（15人）、钙通道阻塞剂（24人）和/或血管紧张素受体抑制剂（7人）。
ABI和TBI的测量
表1. 2型糖尿病人的人口统计学、临床和实验数据 | | 非CVD组 | CVD组 | 人数（南/女） 年龄 BMI (kg/m2) 糖尿病龄（年） FPG (mmol/l) HbA1c(%) 总胆固醇 (mmol/l) 甘油三酸酯 (mmol/l) HDL胆固醇 (mmol/l) C缩氨酸 (mmol/l) 纤维蛋白原(mg/dl) HsCRP(log10ng/ml) IL-6(pg/ml) ABI TBI 高血压 治疗(食疗/OHM/胰岛素) | 77(41/36) 57.4±12.6 23.6±3.7 10.0(6.0-15.0) 10.2±3.5 9.7±2.0 5.27±1.14 1.92(1.32-2.66) 1.25±0.32 0.72±0.41 381±87 2.74±0.65 2.25(1.50-3.760) 1.14±0.10 0.95±0.21 30(39) 23/42/12) | 26(16/10) 65.4±8.0* 24.3±4.1 10.0(6.0-14.0) 11.3±5.5 9.2±2.0 5.53±2.32 2.01(1.59-2.92) 1.22±0.36 0.71±0.44 444±120+ 3.30±0.66+ 3.90(3.00-5.25)+ 1.05±0.19* 0.75±0.20++ 19(73)+ 5/13/8 | 数据格式：平均值±SD， 中值（四分位数间距），或个数（%）。 *P<0.05; +P<0.01; ++P<0.001。FPG：空腹血糖； OHA：口服降糖药。 |
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表2. 单边量分析：2型糖尿病人的ABI或TBI和病人特征之间的关系 | | ABI | TBI | | r | p | r | p | 人数（男/女） 年龄 糖尿病龄（年） FPG (mmol/l) HbA1c(%) 总胆固醇 (mmol/l) 甘油三酸酯 (mmol/l) HDL胆固醇 (mmol/l) C缩氨酸 (mmol/l) UAE(log10 mg/24h) 纤维蛋白原(mg/dl) IL-6(pg/ml) | -0.163 -0.130 -0.190 -0.158 0.020 -0.021 -0.054 -0.068 0.020 0.054 -0.0395 0.054 | 0.1323 0.2317 0.0841 0.1499 0.8543 0.8487 0.6214 0.5323 0.8544 0.6217 0.7196 0.6264 | -0.204 -0.160 -0.052 -0.126 0.001 -0.065 -0.005 0.168 -0.058 -0.064 -0.224 0.044 | 0.0614 0.1528 0.6650 0.2625 0.9926 0.5647 0.8870 0.1221 0.6150 0.5778 0.0462 0.7031 | FPG：空腹血糖； UAF：尿蛋白排泄 |
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所有测量都在维持在23-25℃的恒温室内，经至少30分钟的环境适应期后进行。病人仰卧接受测量。ABI是踝部收缩压与上臂收缩压之比，这两个收缩压都用自动仪器（Form ABI/PWV；AT Komaki, Achi, 日本）测量。该仪器用震荡法自动同时测量两侧的上臂和踝部血压。它测量的ABI和多普勒方法测量的ABI高度相关
[16] 。左臂压力和右臂压力中的较高者被用于计算ABI和TBI。
为了测量脚趾压力，将一条25mm的箍带裹在大拇趾的根部，将一只光传感器用胶带固定在趾跖面软组织垫上。箍带被充气至最大压力200 mmHg，然后再缓慢放气。用体积描记器（EC-5R；DE Hokanson，美国）进行测量，脉搏波形重新出现时刻的血压被定义为脚趾收缩压。取三次测量的平均值作为脚趾压力。和ABI相似，TBI被作为脚趾收缩压和上臂收缩压之比加以计算。所有测量都由一个经过适当培训的医生（K.O.）进行。我们评估了脚趾压力测量的可重复性。在两个不同的日子里进行了两次测量，被测对象为10个人。我们发现，第一次的测量结果和第二次的测量结果是高度线性相关的（r=0.914）。
静脉血样在禁食一夜后的早晨6点到7点之间抽取。我们用免疫比浊测定法（N-High-Sensitivity; Dade Behring, Marburg, 德国）测量血清hsCRP浓度,测定内和测定间变异系数分别为1.72%和2.80%；用化学发光酶测定法（Human IL-6 CLEIA; Fujirebio,日本）测量血浆IL-6浓度,测定内和测定间变异系数分别为5.24%和6.83%；用Claus法测量血浆纤维蛋白原浓度。为了评估胰岛素抵抗和动脉粥样硬化之间的关系，我们用放射免疫测定法测量了空腹血浆C缩氨酸（一个胰岛素抵抗指数）。还用免疫浊度测定法测量尿蛋白排泄（在24小时所收集的尿样中的浓度）。
统计分析
数据格式为平均值±SD（标准偏差），或为中值加四分位数间距。组与组之间的差异用Student 配对t检验法或未配对t 检验法进行分析。对于非参数数据，组与组之间的差异用Mann-Whitney U检验法加以分析。用线性回归分析法确定相关关系。P<0.05被认为是统计上有意义的。统计软件为SPSS8.0（SPSS公司，日本）。
结果
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图1. 所有2型糖尿病人的左和右ABI（A）以及左和右TBI（B）之间的相关关系 |
我们根据有无CVD将糖尿病人分成两组。如表1所示，我们没有发现CVD组和非CVD组在糖尿病龄、血糖控制或血脂浓度方面的差异。CVD组的血浆纤维蛋白原的浓度显著高于非CVD组（p<0.01）。另外，CVD组的hsCRP和IL-6显著高于非CVD组（分别为p<0.01）。CVD组的ABI显著低于非CVD组（p<0.05），CVD组的TBI也意味深长地也低于非CVD组（分别为p<0.001）。CVD组中的高血压发生率较高（P<0.01）。
在所有2型糖尿病人中，TBI都与血浆纤维蛋白原负相关（r=-0.224, p=0.0462）（表2）。TBI也倾向于和年龄负相关。我们没有发现血浆IL-6浓度和ABI或TBI之间的相关关系（表2）。血清C缩氨酸（可能的胰岛素抵抗指数）表现出与ABI或TBI 的显著相关关系。右侧ABI和左侧ABI正相关（r=0.670, pz,0.0001）（图1A）。右侧TBI显示出与左侧TBI的更强的正相关关系（r=724，p<0.0001）（图1B）。
我们没有发现血清hsCRP和左、右，或较低一个ABI之间的相关关系（分别为 r=-0.141, p<0.2041; r=-0.165, p=0.1433; r=-0.128, p=0.2574）（图2）。另一方面，血清hsCRP 浓度和右侧的及较低的TBI负相关（r=-0.372, <=0.0010 及 r=-0.315, p=0.0055）（图3）。左TBI倾向于和血清hsCRP负相关（r=-0.215, p=0.0633）。
在患CVD的糖尿病人中，血清hsCRP 显得和ABI（r=0.012, p=0.9602）或TBI（r=-0.188, p=0.4278）不相关。在患CVD的糖尿病人中，血清hsCRP和TBI负相关（r=-0.276, p=0.0415），但和ABI不负相关（r=-0.146, p=0.2672）。
为了确定对TBI的独立影响，我们对年龄、糖尿病龄、血压、血脂浓度、血糖控制及肾功能进行了步进多元回归分析。在一个能解释51.1%的TBI变化的模型中，2型糖尿病人的ABI（β=0.464，p=0.0005）和hsCRP（β=-0.273，p=0.020）是TBI的独立决定因素 （数据未给出）。
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| 图2. 2型糖尿病人的hsCRP和左（A）、右（B）及较低（C）ABI之间的相关关系。 | 图3. 2型糖尿病人的hsCRP和左（A）、右（B）及较低（C）TBI之间的相关关系。 |
结论
本项研究表明，2型糖尿病人的血清hsCRP浓度表现得和TBI，但不和ABI显著负相关。我们也发现糖尿病人的TBI和血浆纤维蛋白原（一种急性期反应物）间的负相关关系。ABI和血浆纤维蛋白原之间没有显著相关关系。有几种炎症标志器可以预报CVD的发生，因为慢性、低烈度炎症在动脉粥样硬化发病机理中起了重要的作用。在这些标志器中，hsCRP是迄今最有前途的，因为若干研究已经显示出基线CRP是和未来的心血管事件相关联的[17、18] 。升高的CRP可能是冠状动脉病的强有力的独立预报器。还有，一项前瞻性研究[15]显示，在外观健康的男性中，升高的hsCRP预示了随后要发生有症状的PVD的危险。血浆纤维蛋白原也是被确认的CVD预报器[13] 。一项过去的研究[19]认定血浆纤维蛋白原是中老年人PVD的独立决定因素。本项研究也指出，患CVD的病人的hsCRP和纤维蛋白原浓度都显著高于不患CVD的病人。这提示我们，慢性炎症可能是动脉粥样硬化的一个重要组成部分。基于我们的发现，如用血管炎症标志器对2型糖尿病人进行评估，则TBI可能比ABI有更强的与粥样硬化病（包括PVD）的相关关系。
我们发现有CVD和无CVD的糖尿病病人在年龄上有显著差异。有CVD的病人的年龄大于无CVD的病人。但是有CVD和无CVD的糖尿病病人在糖尿病龄和代谢情况方面没有显著差异。这些结果提示：不可逆转地逐渐增长的年龄是粥样硬化型血管病的主要危险因素，不论是否有糖尿病。事实上有越来越多的证据[20]表明：与年龄相关的血管变化，包括动脉的增厚和僵硬及内皮功能不良，都预示了发生临床动脉粥样硬化的更大危险。
低ABI（≤0.9）——这是检测PVD的有用工具——也被认为是中老年人的心血管发病和死亡的强有力的预报器[4] 。简而言之，低ABI可能反映了系统性动脉粥样硬化。但是因为5-10%的糖尿病人发生近中动脉（medial arterial）的钙化，这些病人都有僵硬的、不可压缩的周边血管[21] ，会产生虚假的高ABI。大部分ABI>1.3的病人都显示有这种钙化[7] 。在糖尿病人中应该用TBI代替ABI进行PVD诊断，特别是当ABI≥1.3时[22] 。因为本项研究表明，如果以所有糖尿病人为考虑对象，则ABI和血清hsCRP或纤维蛋白原之间就没有显著的相关关系；在2型糖尿病人中，ABI和PVD或系统血管炎症没有径直的关联。不幸的是，我们没有获得足部的放射检查照片，不能评估糖尿病人中有多少人患有近中动脉钙化。不论如何，虚假的高ABI值可能是我们的糖尿病人的hsCRP和ABI之间缺乏显著相关关系的原因。对于这些病人，TBI是比ABI更好的普遍化粥样硬化的标志器，应该用TBI代替ABI。
在本项研究中，我们没有发现2型糖尿病人的血浆IL-6浓度和TBI或ABI之间显著相关关系。IL-6 是主要的发炎前细胞活素，它诱发急性期响应，包括CRP和纤维蛋白原的响应[10] 。在健康个体中，血浆IL-6浓度的升高是强有力的心肌梗赛预报器[11] 。本项研究表明，有CVD的病人的血浆IL-6 高于没有CVD的病人，证明血浆IL-6和动脉粥样硬化之间有关联。TBI 显得与血清hsCRP显著负相关，但不与血浆IL-6负相关。这表明，CRP可能是更有前途的动脉粥样硬化标志器。Ridker等人[17]近来在“妇女健康研究”中进行的分析揭示，CRP是所有炎症标志器（包括IL-6）中最强有力的心血管事件预报器。IL-6 和ABI或TBI缺乏关联，对此的一个可能解释是CRP和IL-6不同，它有长长的半衰期，足以维持稳定水平，而没有生理节奏变化[23] 。另一个可能性是，CRP本身对动脉粥样硬化的发病机理有若干直接的影响[9] ，导致TBI和hsCRP之间发生直接的相关关系。
本项研究还有若干局限性。正如前面所述，一个主要的局限是缺乏足部放射检查照片，不能确认我们的糖尿病人是否有近端动脉钙化。另外一个主要的局限是本项研究是横断面研究。横断面数据不能证明因果关系。应当进行一项前瞻性研究，以确定ABI和粥样硬化型疾病发生之间的因果关系。
缩略语 |
ABI TBI CRP IL-6 | 踝臂指数 趾臂指数 C反应蛋白 白介素-6 | PVD hsCRP CVD | 外周血管病 高灵敏度方法测定的C反应蛋白 心血管病 |
（来源：Diabetes Care, Vol. 27, Number 6, June 2004）
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