关键词：糖尿病 高血压 UKPDS ADVANCE
编者按：高血压与糖尿病是经常伴随出现的两种慢性常见病。接近40%的糖尿病患者同时患有高血压，即收缩压≧140 mm Hg或舒张压≧90 mm Hg。如果按照最新的高血压诊治指南，糖尿病患者的血压应控制在130/80 mm Hg以下，则大部分糖尿病患者都需要进行降压治疗。

      高血压与糖尿病是经常伴随出现的两种慢性常见病。接近40%的糖尿病患者同时患有高血压，即收缩压≧140 mm Hg或舒张压≧90 mm Hg。如果按照最新的高血压诊治指南，糖尿病患者的血压应控制在130/80 mm Hg以下，则大部分糖尿病患者都需要进行降压治疗。
      在过去的十多年间，在糖尿病患者中，进行了2个非常重要的2×2析因设计的降压与降糖治疗的较大样本的临床试验。一个是较早进行的UKPDS（UK Prospective Diabetes Study）试验；另一个是最近发表的ADVANCE （The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation）研究。UKPDS是在英国的23个研究中心进行的一项大规模临床试验研究。在平均10年的治疗随访期间，强化降糖治疗组（2729例，治疗目标是空腹血糖6.0mmol/L）糖化血红蛋白水平（HbA1c，7.0% vs 7.9%）显著低于常规降糖组（1138例，治疗目标是空腹血糖15mmol/L）。强化降糖治疗显著降低了糖尿病有关的复合终点事件（猝死、高血糖或低血糖导致的死亡、致死性与非致死性心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、脑卒中、肾功能不全、眼底激光治疗、单眼失明或白内障晶体置换），下降幅度为12%（P=0.03）。糖尿病相关的死亡（-10%）与总死亡（-6%）也有不同程度的下降，但均未达到统计学显著性（P0.34）。总体而言，降糖治疗对微血管事件（眼底激光治疗、眼底出血、致死性与非致死性肾衰）有较明确疗效，风险降低了25%（P=0.01）。但心肌梗死与脑卒中等事件，均未达到显著性水平。在UKPDS中,1148例患者按照2：1的比例进入强化降压治疗组（n=758）与常规降压治疗组（n=390）。强化降压治疗组的目标血压为150/80 mm Hg。常规降压治疗组的目标血压为180/105 mm Hg。在整个平均9年的随访期间，强化降压治疗组平均血压为144/82 mm Hg，比对照组低10/5 mm Hg。强化降压治疗显著降低了糖尿病相关终点事件的风险（-24%，P=0.005），糖尿病相关的死亡也显著减少（-32%，P=0.02）。尤其值得强调的是，降压治疗不仅显著降低了脑卒中的风险（-44%，P=0.01）,也非常显著地降低了各种微血管事件的发生率（-37%，P=0.009）。
      ADVANCE是一项随机、双盲、安慰剂对照的大样本研究。其研究对象均为30岁以后诊断的2型糖尿病患者(n=11,140)。在降压治疗部分，积极降压治疗组采用血管紧张素转化酶抑制剂培多普利与利尿剂吲哒帕胺的固定复方制剂，2 mg/0.625 mg～4 mg/1.25 mg。对照组服用相应的安慰剂，但可以服用除ACEI以外的任何降压药物。降糖治疗部分，强化降糖组采用格列齐特缓释片30-120 mg，对照组服用相应安慰剂。积极降压治疗组（n=5569）与安慰剂对照组相比（n=5571）血压更进一步降低了5.6/2.2 mm Hg。积极降压治疗显著降低了研究的主要终点（大血管与微血管复合事件）的发生率（-9%，P=0.04），大血管与微血管疾病的风险下降非常接近，分别为8%和9%。另外，降压治疗非常显著地降低了总死亡率（-14%，P=0.03）、心血管死亡率（-18%，P=0.03）以及所有冠心病事件（-14%，P=0.02）与所有肾脏病事件（-21%，P<0.0001）。但积极降压治疗未能显著降低脑卒中等脑血管事件（-6%）以及各种糖尿病眼病（-5%）的风险。在平均5年的随访期间，强化降糖治疗组糖化血红蛋白的水平显著低于安慰剂对照组（6.5% vs 7.3%）。强化降糖治疗显著降低了主要终点即大血管与微血管复合终点事件的发生率（-10%，P=0.01）。主要终点下降的根本原因是强化降糖治疗显著降低了糖尿病肾病的发生率（-21%，P=0.006）。但强化降糖治疗未能减少包括心肌梗死与脑卒中在内的大血管事件的风险，也未能显著减少心血管死亡与总死亡。
      UKPDS与ADVANCE在不同血糖与血压水平的患者中，非常清楚地证明了强化降糖治疗与强化降压治疗均可产生显著的临床获益。总体而言，降糖治疗对微血管并发症，特别是糖尿病肾病，可以产生明显的获益，但对心肌梗死与脑卒中等大血管并发症均无明显影响。降压治疗即便是在糖尿病患者中，也可以非常有效地减少大血管与微血管并发症的发生。因此，在糖尿病患者中，积极进行降压治疗，实现降压达标，具有非常重要的临床意义。
      那么，对高血压合并糖尿病的患者到底该如何选择降压治疗药物呢？在近十余年中，许多临床试验对比了不同种类的降压药物预防心脑血管并发症的作用。尽管专门在糖尿病患者中进行的此类降压治疗临床试验比较少，但许多临床试验都包含了不同比例的糖尿病患者。在不考虑糖尿病的情况下，指南推荐的5大类降压药物（利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂[CCB]、ACEI、血管紧张素II受体拮抗剂[ARB]）预防心脑血管并发症的差别很小。如果把这些试验中的糖尿病患者与非糖尿病患者分开分析，这些药物在糖尿病与非糖尿病患者中预防心脑血管并发症的作用也非常接近。但这并不意味着当我们面对一个合并糖尿病的高血压患者时，可以不加选择地使用降压药物。这5大类降压药物的作用机制完全不同，在血管活性与对糖脂代谢的作用等方面有非常明显的差别。利尿剂与β受体阻滞剂不直接作用于血管，而且都有比较明显的糖脂代谢不良反应。CCB、ACEI与ARB均有扩血管作用。ACEI和ARB这两种肾素系统抑制剂还具有一定程度的改善糖代谢的作用。因此，对于以糖代谢异常以及大小动脉血管病变为主要特征的糖尿病患者，这些血管活性药物，特别是在联合使用时，理论上应该有比较明显的优势。
      ACCOMPLISH试验是在高心血管风险的高血压患者中进行的一个降压治疗临床试验，使用两个固定剂量的复方制剂作为一线治疗药物。一组为贝那普利加氨氯地平，另一组为贝那普利加氢氯噻嗪。试验共入选11,440例患者，其中60%的患者患有糖尿病。两个固定复方制剂为基础的治疗方案都非常显著地降低了血压。在30个月随访时，氨氯地平组平均血压水平为129.3/71.1mm Hg，氢氯噻嗪组为130.0/72.8mm Hg，两组间血压差别仅为0.7/1.7mm Hg。试验在进行到原计划事件数的60%时提前结束。氨氯地平组主要终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、不稳定性心绞痛住院、冠状动脉成形术及猝死复苏成功）比氢氯噻嗪组显著降低了20%（P=0.0002）。而且，对所有这些血管性事件都有13%～26%的获益。
      合并糖尿病的高血压患者降低血压极其困难。如果在足量使用CCB与肾素系统抑制剂的情况下，仍不能有效控制血压，实现降压达标，可以选择噻嗪类利尿剂，作为第三类药物。它不仅有助于控制血压，而且其代谢不良反应也可在一定程度上因为已经使用了肾素系统抑制药物而得到一定程度的缓解。这三类药物联合使用的治疗方法也正是最近公布的美国心脏病协会有关难治性高血压的降压治疗建议中所使用的用药方案。
      我们强调降压治疗是一种最有效的心血管药物治疗手段，强调降压达标，但对于高血压合并糖尿病这种血管疾病风险很高的患者，绝不能忽视降压达标的过程。尤其是对于那些已经存在比较严重的动脉粥样硬化斑块的患者，一方面应注意处理这些斑块，另一方面应注意降低血压的速度，应给患者一些时间逐步地将血压控制到达标或理想血压水平。这类患者常常以收缩压升高为主，因此，应注意不应把舒张压水平降得过低，尤其不能低于60 mm Hg，从而在最大程度地获得降压益处的同时，尽可能减少降压治疗的不良反应，甚至伤害。