不良的饮食结构和生活方式导致2型糖尿病患病人数逐年增加，而随着人口老龄化，老年人群糖尿病患病率增加尤为显著。2型糖尿病可引起心脑血管及神经系统等并发症，成为威胁老年人群健康的主要病因。除了传统的糖尿病并发症，糖尿病还会增加老年患者认知功能减退、躯体功能障碍、摔倒、骨折以及其它老年综合征的相关风险。研究显示，80%的老年糖尿病患者并未得到充分有效的治疗。因此，评价老年糖尿病患者不同口服降糖药物治疗的获益及潜在风险有重要意义。

    目前用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物主要为二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮类药物。不同的口服降糖药物作用于不同的代谢障碍，如磺脲类增加胰岛素分泌，二甲双胍减少肝糖原合成，噻唑烷二酮类增加外周组织对胰岛素的摄取，从而也导致不同的临床不良事件，如磺脲类导致体重增加和低血糖，噻唑烷二酮类导致体重增加和水肿，二甲双胍常导致胃肠道不适。老年糖尿病患者降糖治疗时应格外重视相关的不良事件。例如，老年人容易发生低血糖，一方面对低血糖的反应不敏感可带来更大危害，此外，低血糖所致的头晕症状可导致摔倒，使患者受伤、甚至骨折。然而，在临床试验观察到的不良事件以及在药物上市后报告的不良事件中缺乏老年人群的相关资料。

    最近发表在Drug Aging杂志上的一项大型回顾性队列研究专门针对老年糖尿病患者进行了相关分析，旨在评价和比较老年糖尿病患者口服二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类等降糖药物治疗出现不良事件的风险。研究资料主要来源于美国电子医学病历资料中心研究数据库。美国49个州超过20000名临床医生使用该中心数据库来管理3000万例病历资料。研究入选1996-2005年期间≥65岁确诊2型糖尿病的老年患者。入选的人群为首次接受二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类药物治疗且治疗前395天内未接受任何口服降糖药物治疗的患者。口服药物治疗开始的时间即为该研究入选的时间。剔除糖化血红蛋白记录不足两次的患者（入选日期前90天和入选后30天内）。随访期间记录复查的糖化血红蛋白水平（入选后395天），至少在入选后或测量基础糖化血红蛋白后90天内复查糖化血红蛋白水平。剔除联合口服降糖药物或联合用药并注射胰岛素的患者，但既往一直使用或同时使用胰岛素的患者可入选。

    研究在入选后随访395天观察药物不良事件。分别评价二甲双胍（腹泻、恶心/呕吐、腹部疼痛、消化不良、乳酸酸中毒）、磺脲类（低血糖、随访期间内体重增加超过基础4.5kg、头晕、头痛）及噻唑烷二酮类（低血糖、体重增加4.5kg、心衰、水肿、肝酶升高）药物不良事件。由于这三种降糖药物不良事件的症状相对常见，不能肯定就是药物引起。因此，对于在口服降糖药物治疗前就已有类似症状的患者，在口服降糖药物治疗后出现同样症状不列入药物引起的不良事件中。

    共有5438名患者完全符合本研究入选标准。平均年龄为73.2岁；56.1%为女性；8.8%在开始接受降糖药物治疗前或同时使用胰岛素，分别占磺脲类治疗组的4.8%，占二甲双胍治疗组的 8.1%，占噻唑烷二酮类治疗组的21%。本研究人群平均基础糖化血红蛋白水平为7.5%；平均体重指数为30.8kg/m²，42.1%肥胖（体重指数＞30kg/m²）。分别接受二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮类治疗的患者在绝大部分参数特征上均有显著差异，除了二甲双胍组和磺脲类组的基础糖化血红蛋白水平无显著差异。另外，二甲双胍组和噻唑烷二酮类组的基础体重指数无差异，但是均低于磺脲类组。一个显著的差异是三种药物治疗组的基础胰岛素使用情况，磺脲类组4.8%、二甲双胍组8.1%和噻唑烷二酮类组21%使用胰岛素。上述三种药物治疗组的患者在入选前395天内使用其它引起相似不良事件的药物中，抗菌药物（p=0.001）、缓泻药（p=0.005）、皮质激素（p=0.006）和降压药物（p＜0.001）存在显著差异，但三组间类似不良事件的症状、疾病状态无显著差异。最常合并的基础疾病为胃溃疡（3.9%）和头晕（3.1%）。三分之二的患者入选前已接受降压药物治疗。12.5%的入选人群发生了不良事件。二甲双胍组发生率为8.3%，磺脲类组为13.9%，噻唑烷二酮类组为19.8%，三组间存在显著差异。二甲双胍组最常见的不良事件为腹痛（3.5%）和腹泻（2.7%）。磺脲类最常见的不良事件为体重增加超过4.5kg（8.8%），低血糖次之（2.6%）。噻唑烷二酮类最常见的不良事件为体重增加超过4.5kg（13.5%），水肿次之（4.4%），低血糖发生率为2.2%。

    接受胰岛素治疗和不接受胰岛素治疗的患者总的不良事件发生率无差异，均为12.5%。然而，存在几种趋势。首先，二甲双胍组不接受胰岛素治疗的患者8.7%发生不良事件，而二甲双胍组接受胰岛素治疗的患者4.8%发生不良事件。由于接受胰岛素治疗的二甲双胍组患者人数较少，可能导致此差异。接受磺脲类联合胰岛素治疗的患者体重增加明显多于单独接受磺脲类治疗的患者，11.3%比8.7%。磺脲类组患者无论是否接受胰岛素治疗低血糖的发生率相似，接受胰岛素治疗组为2.8%，不接受胰岛素治疗组为2.6%。噻唑烷二酮类组接受胰岛素治疗的患者低血糖的发生率高于不接受胰岛素治疗的患者，4.3%比1.7%。

    经校正基线参数特征后，接受磺脲类和噻唑烷二酮类药物治疗患者的不良事件发生风险显著高于二甲双胍组。使用Cox比例风险模型来评估不良事件发生风险，同时校正从药物治疗开始到不良事件发生的时间。虽然二甲双胍组发生不良事件的平均时间（175天）低于磺脲类组（192天）和噻唑烷二酮类组（201天），接受磺脲类和噻唑烷二酮类药物治疗的患者其不良事件的发生风险仍显著高于二甲双胍组。磺脲类组和噻唑烷二酮类组发生不良事件的风险分别是二甲双胍组的1.66倍和2.56倍。亚组分析发现，胰岛素治疗组比非胰岛素治疗组不良事件发生的风险有增加趋势（磺脲类组2.41比1.61，噻唑烷二酮类组4.61比2.47），但无显著统计学差异。

    本研究确认了老年糖尿病患者口服二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮类药物单药治疗的不良事件发生情况。研究中二甲双胍乳酸酸中毒的副作用发生率较临床试验高，但腹痛发生情况与临床试验一致，而腹泻、恶心/呕吐和消化不良症状发生率较临床试验低。磺脲类体重增加副作用与临床试验一致，但低血糖、头晕和头痛症状发生率较临床试验低。研究中噻唑烷二酮的不良事件发生率较临床试验常见，其中体重增加和肝酶升高的副作用与临床试验相近，而水肿和低血糖发生率较临床试验低。虽然临床实践中药物不良事件的发生情况不同于临床试验，但这些差异有可能是糖尿病的病因及老年人群对低血糖的生理反应不同所致。

 

                 本研究与临床试验的不良事件发生率比较