关键词：2008年终盘点  王继光   高血压 降压治疗  HYVET研究 ONTARGET研究 PROFESS研究TRANSCEND研究 I-PRESERVE研究 GISSI-AF研究 ACCOMPLISH研究  降压治疗  联合用药 β受体阻滞剂 氨氯地平  贝那普利  钙离子拮抗剂
    2008年，在降压治疗临床试验研究领域，取得了空前辉煌的成就。较大样本的降压治疗临床试验共有7个，分别为HYVET、ONTARGET、PROFESS、TRANSCEND、I-PRESERVE、GISSI-AF和ACCOMPLISH，这些试验显著提高了我们对降压治疗的认识。另外，UKPDS发表了试验结束后10年间的观察性随访结果，尽管并非随机对照的临床试验，但也提供了非常重要的证据（表）。
    HYVET 共随机入选80岁以上的高龄老年高血压患者3845例，其中吲达帕胺积极治疗组1912例，安慰剂组1933例。在2年随访（中位数为1.8年）时，二组间坐位收缩压/舒张压的差别为15.0/6.1 mm Hg。与安慰剂组相比，积极治疗组一级终点致死性与非致死性脑卒中的发生率降低了30%（P=0.06），尽管未达到统计学显著性，但下降的趋势十分明显。另外，需要指出的是，积极治疗组总死亡率（-21%；P=0.02）、致死性与非致死性心衰（-64%；P<0.001）以及各种致死性与非致死性心血管事件均显著减少（-34%；P<0.001）。
    UKPDS降压治疗试验自1987至1991年的4年间共入选符合条件的研究对象1148例，试验期间所有患者均至少随访了5年。在试验结束2年后，强化降压治疗组与常规降压治疗组之间的血压差别消失，试验结束时存在的糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、微血管病变、脑卒中等并发症在二组间的显著差别也逐渐变小并消失，心肌梗死与总死亡率在试验期间与试验结束后均无显著差别，但试验结束后的10年随访期间，强化降压治疗组周围血管病的风险显著低于常规降压治疗组（P=0.02）。该长期随访研究的结果显示，降压治疗必需长期坚持，才可以充分发挥降压治疗的作用，降低心脑血管并发症的风险。
    ONTARGET 共随机入选25620例高心血管风险患者，其中雷米普利组8576例，替米沙坦组8542例，雷米普利与替米沙坦合用组8502例。在中位数为56个月的整个随访期间，与雷米普利组相比，替米沙坦组收缩压/舒张压进一步降低0.9/0.6 mm Hg，联合用药组降低2.4/1.4 mm Hg。由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中以及心力衰竭住院组成的一级终点的发病率在三组之间无显著差异（雷米普利、替米沙坦、雷米普利与替米沙坦合用，三组事件数分别为1412、1423、1386）。包括新发糖尿病、新发房颤等在内的所有二级终点的差别也均未达到显著性。但联合用药组不仅显著增加肾脏损害（+33%; P<0.001）及高血钾症（>5.5 mmol/L；+70%; P<0.001）的发生率，而且显著增加因低血压症状、晕厥以及腹泻等不良反应导致必需终止试验药物治疗的比例。替米沙坦组终止试验药物治疗的比例略低于雷米普利组（23.0% 比24.5%; P=0.02），主要因为咳嗽与血管性水肿的发生率显著低于后者，但低血压症状的发生率则显著高于后者。
    TRANSCEND试验是在因入选前观察期内不能耐受转换酶抑制剂而未入选ONTARGET试验的高心血管风险的患者中进行的替米沙坦（n=2954，每日80mg）与安慰剂（n=2972）对比的试验，因安慰剂对照组可以服用血管紧张素受体拮抗剂以外的降压药物，因而两组间的血压差别仅为4.2/2.2mmHg，该差别未能带来研究一级终点事件（心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、住院的心力衰竭）的获益（P=0.22）。其主要原因是替米沙坦对心血管死亡与心力衰竭住院未产生任何影响。
    PROFESS降压治疗试验是在血压得到控制（≤180/110mmHg）的高血压或血压正常的缺血性脑卒中的患者中进行的替米沙坦（n=10146，每日80mg）与安慰剂（n=10186）对比的试验，中风后10天以内的患者有8087人（40%），11-30天的患者有5887名（29%），30天以上的患者有6314名（31%）。中风发生到随机进入试验的天数的中位数为15天（文章中报告的三种情况的合计总人数比同一篇文章中报告的总的试验人数多44人）。也就是说，研究包含了大量的尚处于急性期的脑卒中患者。因为该研究在安慰剂对照组不限制使用降压药物，因此，在平均2年的随访期间，两组间的血压差别较小，仅为3.8/2.0mmHg，该血压差别也未能使再发中风或其它心脑血管事件的风险降低。
    i-PRESERVE试验共入选4128例收缩功能尚正常的心衰患者，年龄在60岁以上，左室射血分数（LVEF）≥45%。治疗组给予厄贝沙坦，剂量从每日75mg逐渐增加到300mg，对照组服用相应安慰剂。所有患者均接受其他心衰药物治疗，包括利尿剂、β受体阻滞剂等。所有患者平均随访4.5年。厄贝沙坦组与安慰剂相比收缩压降低了3.6 mm Hg，但不管一级终点（死亡、心衰入院、心肌梗死、不稳定性心绞痛、脑卒中或心律失常的复合终点），还是其它终点（心血管死亡、因心衰死亡或入院），在二组间均无显著差异。而且，不论年龄、性别、有无糖尿病、是否合用β阻滞剂等，二组间一级终点也均无显著差异。
    GISSI-AF共入选1442例平均年龄68岁近期有心房颤动病史的患者，在常规治疗的基础上，随机进入缬沙坦组（每日320mg，n=722）或安慰剂对照组（n=720）。治疗随访期间，二组中至少再发房颤1次的患者人数分别有371例（51.4%）与375例（52.1%），再发房颤2次或以上的患者人数分别有194例（26.9%）与201例（27.9%），二种情况均无显著差别。但患者对治疗的耐受性良好，缬沙坦组仅发生2例严重不良反应，1例低血压，1例肾功能不全伴高钾血症。
    ACCOMPLISH试验在高心血管风险的高血压患者中对比血管紧张素转换酶抑制剂贝那普利与钙离子拮抗剂氨氯地平或利尿剂氢氯噻嗪所组成的两种固定复方制剂，共随机入选高危高血压患者11506例，其中贝那普利+氢氯噻嗪组5762例，贝那普利+氨氯地平组5744例。整个随访期间，二组血压尽管差异显著（-0.9/-1.1 mm Hg; P<0.001），但水平相似，分别为132.5/74.4 mm Hg 和131.6/73.3 mm Hg。结果显示，氨氯地平与氢氯噻嗪相比能够更有效地降低包括脑卒中与心肌梗死在内的各种血管性事件的发生率与死亡率（-20%; P<0.001）。
    2008年所发表的这些临床试验具有重要的临床意义。一，降压治疗是非常有效的心血管药物治疗手段，即便是在80岁以上的高龄老年高血压患者中，降低血压也可以显著降低心脑血管并发症的风险，可以延长患者的寿命。但必需坚持长期、甚至终身服用降压药物，才可以充分发挥降压治疗的作用。二，联合治疗也必需坚持证据原则，钙离子拮抗剂与血管紧张素转化酶抑制剂二种作用于血管的降压药物联合治疗，可以更有效地降低心脑血管并发症，但在高心血管风险的患者中，血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂联合治疗，不仅无益，反而有害。三，降压药物的主要治疗对象应是高血压患者，给血压正常或血压较低者使用降压药物需要非常强有力的证据，比如，血管紧张素转化酶抑制剂治疗心衰，β受体阻滞剂治疗冠心病等；如果必须使用，应密切监测血压，避免出现严重低血压症状。尚处于急性期的各种严重疾病患者，如急性脑卒中患者，其血压管理尚缺乏临床试验证据，使用降压药物应非常慎重，应遵守现有指南中的有关建议。四，不同种类的降压药物，因其作用机制不同，有不同的不良反应，比如，利尿剂与β受体阻断剂等有比较严重的糖脂代谢不良反应，特别是在联合使用时会显著增加糖尿病的风险，这可能是肾素系统抑制药物与钙离子拮抗剂等在与这些药物对比的临床试验中观察到所谓的预防新发糖尿病的主要原因。不应不切实际地期望这些降压药物能够预防或治疗糖尿病，甚至心房颤动，以免贻误这些疾病的治疗。
    另外，需要特别指出的是，我国的多个医院为2008年发表的临床试验做出了重大贡献。北京阜外医院心内科刘力生教授领导参加了HYVET、ONTARGET与TRANSCEND试验，上海华山医院神经内科吕传真教授领导参加了PROFESS试验，在我国入选了大量高血压、冠心病与脑卒中患者。这一事实说明，我国学者已经有能力组织较大规模、较高水平的临床试验研究，将疾病资源有效转化为研究资源，如果能够选择重要的科学研究问题，将可在临床试验研究领域做出让世界刮目相看的成就。

表：2008年发表的重要降压治疗临床试验