非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS ）包括不稳定型心绞痛（ UAP ）及非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，以往称后者为非Q 波型心肌梗死 (NQMI)，是由不稳定性动脉粥样硬化斑块引起，相关动脉的不完全闭塞性血栓是以血小板为主的“白血栓”，不同于 ST 段抬高型的急性冠脉综合征（STE-ACS）的冠脉内闭塞性的“红血栓”。因此 NSTE-ACS 的治疗策略与 STE-ACS 有很大差异。 

1  流行病和病理生理学
    在美国，每年有超过140万人因ACS入院治疗^[1]，其中70%被诊断为UAP和NSTEMI，30%为ST抬高型心肌梗死（STEMI）患者。从一个全球性的登记册中显示，从1999年到2006年，NSTE-ACS患者的半年生存率有所提高。美国每年因冠心病死亡的人数减少大约有一半是得益于危险因素的控制：例如降低血清胆固醇，有效控制血压，戒烟，更大部分是得益于治疗手段的改进^[2、3]。另外，患者病死率的降低也得益于心脏特异性的肌钙蛋白的检测，使得临床对心肌发生坏死更加敏感（继而可以鉴别更小范围的NSTEMIs）,现在肌钙蛋白已经作为诊断心肌坏死的特异性的生物标志物。在过去的一年多的时间里，病理生理学研究使得我们对冠状动脉斑块破裂有了更深的认识，给绝大部分的ACS事件提供了病理生理学的依据^[4]。随着我们能更好的理解冠脉斑块的生物学行为，希望会使我们能更好的确定脆弱病变以及寻找出更有效的方法来预防，诊断和治疗冠状动脉疾病。

2  治疗指南
    在相隔不到两个月的时间内，美国心脏学会/美国心脏病协会（ACC/AHA）和欧洲心脏病协会（ESC）相继出版有关NSTE-ACS最新治疗实践指南以补充2002年施行的治疗指南。
2.1  ACC/AHA 最新指南
    ACC/AHA 2007指南最重要的变化包括新的I类建议中扩大了抗凝药物的选择，除了普通肝素（UHF）和低分子量肝素（LMWH），另外增加了直接凝血酶抑制剂比伐卢定和选择性Ⅹa抑制剂磺达肝癸钠。进一步强调了积极的二级预防措施，如LDL-C目标<70mg/ml,控制糖尿病和慢性肾病（CKD）患者血压<130/80mmHg。新的准则还明确的反对那些似乎没有坏处的治疗措施（如用雌激素加黄体酮或者单纯雌激素的激素治疗，非甾体抗炎药物）或者没有被证明有益的措施（如抗氧化剂，叶酸）运用到冠心病的二级预防中来。
2.2  ESC 最新指南
    ESC 2007指南的总体特征和ACC/AHA指南大致相同，在抗凝药物增加了比伐卢定和磺达肝癸钠，强调了更积极的二级预防，增加了对出血、血小板减少症和贫血的关注。
2.3  AHA/ACC 和 ESC 指南的不同
    在抗凝药物的指导性建议和氯比格雷的负荷量方面有差异^[5]。新的ACC/AHA 提升了普通肝素和依诺肝素的证据水平（Ia类），降低了磺达肝癸钠在保守治疗中的证据水平（Ib类）。在非急症情况下，相对于依诺肝素，ESC指南更推荐使用磺达肝癸钠（Ia类）。对于采取介入性手段治疗的病人，ACC/AHA认为磺达肝癸钠可以作为四种抗凝药物中的一种使用（Ib类），而ESC指南中未包括该药。关于氯比格雷的负荷量，ESC指南认为对于决定采用侵入性治疗手段的病人，600mg氯吡格雷的负荷量可以更迅速的实现抑制血小板功能的目的。而在ACC/AHA指南中却指出使用>300mg氯吡格雷的临床有效性和安全性还没有被严格的证实。目前对于氯吡格雷最佳负荷量尚存在争议，我们期待正在进行的CURRENT/OASIS-7关于氯吡格雷300mg和600mg负荷量的临床对比试验能能给我们一个满意的结果。
2.4  ACCP-8版抗栓和溶栓指南中NSTE ACS抗栓治疗   
    美国胸科医师学会（ACCP）在2008年6月颁布的第8版抗栓和溶栓指南(ACCP-8)中为NSTE-ACS的抗栓治疗另辟章节，以强调该疾病的重要性,更好地指导NSTE-ACS的规范化抗栓治疗。与刚刚颁布的NSTE-ACS指南相似，强调了积极的双重抗血小板治疗和负荷量的意义。对于NSTE-ACS中、高危患者的早期治疗，推荐在应用阿司匹林及肝素的基础上，加用依替巴肽或替罗非班（1a级）。对于NSTE-ACS患者，不推荐早期应用阿昔单抗治疗，除非已明确冠状动脉解剖情况，并拟于24小时内实行PCI（1a级）。对于NSTE-ACS患者，推荐未用肝素治疗的患者在应用抗血小板治疗的基础上，同时短期应用UFH（1a级）。对于应用GPIIb/IIIa抑制剂作为上游治疗的NSTE-ACS患者，建议抗凝治疗首选LMWH而非UFH。

3  危险分层
3.1  诊断方法
    现有的和新的非侵入性的诊断手段被证明都能帮助评价NSTE-ACS患者的风险。即使对于肌钙蛋白阴性的患者，测定其左室收缩功能对疾病长期风险也是一种重要的预测手段^[6]。所以在最新ACC/AHA治疗指南中把测定射血分数从IIa 类改为I类建议。超声心动图可以发现左心房扩张^[7]，功能性二尖瓣返流，和心室舒张功能障碍，这些都与较差的预后相关。另外，普通体层摄影数字剪影血管造影术（CTA）可以迅速鉴别出低风险患者，继而可以减少不必要的入院和缩短住院时间^[8]。所以，最新ACC/AHA指南建议对部分患者可以选择CTA检查(IIa—B)。
3.2  危险因素
    糖尿病是导致NSTE-ACS高死亡率的独立危险因素。AHA指南中针对ACS患者高血糖治疗有科学的陈述：（1）对于所有怀疑ACS患者测量血糖；（2）对于重症监护病房的患者，要密切检测血糖，对于血糖>180mg/dl的患者，应考虑静脉应用胰岛素治疗；（3）在非重症病房，使用胰岛素皮下注射维持血糖<180mg/dl；(4) 对于住院期间有高血糖表现又没有糖尿病病史的病人，出院后要明确其代谢紊乱的严重程度^[9]。肾功能不全，这一与糖尿病和高血压都有关的合并症被认为是预测ACS患者死亡的独立的强危险因素^[10]。非心血管疾病的出现，无论是表现为颈动脉杂音^[11]，中风，还是周围动脉疾病，在6月～12月的观察期间都会增加一倍的死亡率。由于调查结果中的风险因素是相互重叠和相互关联的，这使得采取综合性的冠心病一级和二级预防措施越来越有必要。
3.3  生物标志物
    ACS确诊4个月后出现新蝶呤水平升高（标志单核细胞激活）是死亡及复合死亡或2年内发生主要心血管事件的独立危险因素。服用阿托伐他汀80mg与普伐他汀40mg相比，可使这些患者新嘌呤浓度显著降低，这表明大剂量他汀可以减少单核细胞激活，或许还可以增加临床收益。循环中骨保护素（一种免疫和炎症反应介质）的浓度和ACS患者长期死亡率和因心衰入院有非常密切的关系。在ACS患者中，血内皮细胞生长因子(促进内皮细胞分裂和激活基质金属蛋白酶，是纤维蛋白原激活的纤维蛋白溶解途径的激活物)和循环系统内皮细胞会升高，而且与风险增加有关。另有研究发现骨髓相关蛋白8/14与不稳定斑块相关，而且它是一个能独立的预测长期死亡风险或心肌梗死（MI）的因子。上述的研究结果最后都强调粒细胞和炎症反应在ACS的病理过程中起着重要的角色。在过去的一年多的时间里，也有关于血小板的新发现。SCUBE1是一种新的特异血小板蛋白，在正常人和稳定性心绞痛患者的血清中，SCUBE1的浓度都是低于最低可检测浓度，但在ACS患者出现首发症状后的6小时后就可以出现4倍的升高，这正如人们所期待的可以作为血小板激活的标志物^[12]。随着越来越多的生物标志物应用于临床，现在有必要列出一个简洁的生物标志物清单，再结合影像和其他的诊断方法，制订出一个经济有效的方案来更有效地预测患者发生死亡和心血管并发症的可能性^[13]。

4  抗血小板药物
    在过去的一年中，抗血小板研究主要集中在患者对不同的抗血小板治疗方法的反应上，以期获得快速高效和安全的方案。伴随疗法（如奥美拉唑）^[14]、遗传性细胞色素P450多态亚型^[15]，以及病人临床特征的不同，都会影响氯吡格雷的吸收和代谢，进而影响其抗血小板作用。一个简单而有效的办法就是给所有患者更大的氯吡格雷负荷量(例如>600mg)，包括平时服用75mg/日氯吡格雷作为维持量的患者，以此来减少血小板抑制不足的患者人数^[16]。但是，一个更加有效的策略就是应用VASP（vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation）磷酸化指数调整氯吡格雷剂量。用VASP磷酸化指数来调整氯吡格雷服用剂量的患者与单纯负荷600mg氯吡格雷的患者相比心血管主要不良事件的发生率明显降低,后者在施行PCI术后，很多会出现NSTE-ACS表现^[17]。但是，VASP磷酸化指数的测定必须在专门的凝固实验室进行，不能很好的被推广。所以，现在的主要工作就是要用一个简单的设备来完成测量。目前认为更长时间不间断的服用氯吡格雷可有效降低ACS后死亡率。AMI患者在药物治疗或支架植入术后6个月内停用氯吡格雷，会使死亡率升高^[18]。
    近期出现的Prasugrel是一种比氯吡格雷起效更快，抑制血小板更强的噻吩吡啶类抗血小板药物。在TRITON-TIMI 38临床实验中，13 608 名中高危ACS患者在接受PCR术后15个月的观察时间里，Prasugrel 能有效的降低总心血管病死亡，非致死性MI，或非致死性中风的发生率达19%。另外，Prasugrel 能降低心梗风险24%，急诊血管重建34%，支架后血栓形成52%^[19]。服用Prasugrel的收益不仅体现在用药后的前3天，还体现在后续的的治疗过程中^[20]。但其获益是以明显增加出血风险为代价的（危害比=1.32），其中危及生命的和致死性出血比率分别为0.5%和0.3%。AZD6140是一种口服的P2Y12受体强力拮抗剂，与氯吡格雷和Prasugrel不同的是，是其作用是可逆的。在DISPERSE-2实验中，与氯吡格雷相比，能较好的降低MI的发生，出现大出血的机会与氯吡格雷相似，但是出现小出血的机会增加。
 
5  抗凝剂
    ACUITY试验是在早期接受介入治疗的NSTE-ACS患者中进行的一项研究，患者随机分为三组，即UFH或依诺肝素+Ⅱb/Ⅲa糖蛋白抑制剂（GPI）组、比伐卢定+GPI组及比伐卢定组。在一年的观察期内，三组患者的死亡率、MI发生率、非预期血管重建率、非冠脉搭桥术后大出血和死亡的发生率基本一致。无论在随机分组前是否进行过抗凝治疗，在PCI手术前或术中单用比伐卢定，其安全性和疗效都不逊于UFH或依诺肝素+ GPI组，所以新策略建议改用单一比伐卢定治疗^[21]。 然而，在ISAR-REACT 3试验中，4570名生物标记物阳性的稳定性或不稳定性心绞痛患者在行PCI术2小时前均予以氯吡格雷600mg口服，在降低复合终点发生率方面，比伐卢定（0.75mg/kg继以1.75mg/kg/h 静滴）不比简单经济的单一普通肝素（140U/kg）有优势。比伐卢定组大出血的发生率降低33%，但在总死亡、MI、和急性血运重建方面两组间没有统计学差异。其他有关比伐卢定研究也显示比伐卢定有较少的出血率和与其他药物相似的缺血事件发生率^[22]。OASIS-5A 有关磺达肝癸钠与依诺肝素研究提示NSTE-ACS患者有2个高危险亚群：接受PCI治疗患者与肾功能不全患者。6238名接受PCI治疗患者，在第9天时，磺达肝癸钠组和依诺肝素组出现缺血并发症分别是6.3%，6.2%。磺达肝癸钠组出血明显降低54%，但血栓发生率为依诺肝素组的2倍（0.9%VS 0.4%)。一项关于肾功能分层对磺达肝癸钠组和依诺肝素组出血并发症的研究显示，两组有相当大的差异，特别是当肾小球率过滤<58ml/min/1.73m2时，与比伐卢定相似，磺达肝癸钠组的出血率较少，指南建议磺达肝癸钠用于高出血风险患者 (ACC/AHA Class Ib, ESC Class Ia)。很多新的抗凝药物正在研制中，其中包括引人注目的速效、可逆、可口服的Xa or IIa抑制剂，其中的两个药物在过去的一年中已完成了一期临床研究。这两种药均是用于ACS患者和行PCI术者，希望它们起效快速及可逆性能更好的控制和降低出血发生率。 

6  抗血栓治疗的出血并发症 
    出血和死亡的关系、如何减少出血以及抗凝药物的组合，这些都是临床医生面临的难题。相关报道在过去的一年是一个亮点，也是对NSTE-ACS指南的一大补充。REPLACE-2实验（涉及6010名选择性或急诊PCI患者，两组抗凝药物的对比试验）和4个有关阿昔单抗的试验均证实接受PCI术治疗的病人^[23]，大出血与死亡直接相关。事实上，建立一个关于出血和缺血并发症包括死亡的确切的因果关系是不可能的，因为在临床中，很多很复杂的情况会发生在病人身上，比如血小板减少症和输血等^[24]。事实上，从对GRACE研究中40087名AMI患者的分析来看，与其说出血与不良后果相关，不如说出血是高风险不良后果的一个预测因子。对于出血风险高的患者，以下策略可用于减少出血的发生：1）依体重个体化用药；2)对于肾功不全和合用GPI患者，酌情减量；3）在保守治疗中选用磺达肝癸钠或在介入性治疗中选比伐卢定。 
    
7  介入治疗与保守治疗的比较
    在对病人亚组的分析中发现，早期介入治疗策略可以给女性、老人、CKD患者和无造影史的患者带来好处。对8个研究（3075女性和7075男性）的结果进行Meta-分析后显示：对于女性患者，早期介入治疗策略可以使死亡、MI和再发ACS的复合终点降低19%，对于男性患者，可以降低27%^[25]。对生物标记物阳性的女性患者，介入治疗可以降低事件发生率的优势比33%，而对生物标记物阴性者，只能降低6%（P=0.08）。有研究显示1936名老年(age>75Y) NSTEMI-ACS患者，介入治疗策略可以明显降低院内死亡率45%，非致死性MI和死亡的49%，不过出血增加(8.8%VS5.8%)。 汇集了5个研究包括1453名NSTE-ACS合并肾功能不全(3-5期)患者的结果可以的出：早期介入治疗能显著降低在再入院率24%,且能降低全因死亡率（RR=0.76）、非致死性MI（RR=0.78）以及死亡和MI(RR=0.79)。在分析高危人群采用介入治疗获益的同时，从CRUSADE试验中，我们还发现在2002年1月到2005年6月被诊断NSTE-ACS的患者中，与CABG或药物治疗相比，采用PCI的比例在增加，其比例已从38%增到53%。在SYNERGY试验中，<6小时接受血管造影术的患者的死亡率与MI发生率要比推迟或未做血管造影的患者显著减低(OR=0.56)。最后，从加拿大ACS患者登记记录中可以看到，患者未提及采用血管造影大部分原因是因为大夫认为病人风险不大而未向病人推荐，虽然有>59%的患者是中至高危的^[26]。目前认为根据最新指南中的危险分层尽早对更多的患者进行血管造影是有益的。

    总之，冠心病领域在过去的一年中有了很大的进展，伴随众多新的临床研究报告的发表，新药物、新技术、新概念的涌现以及新的研究焦点的提出，冠心病领域充满学术争议，心血管医生更加关注各种治疗所带来的风险和获益。国内外学者对冠心病的病理生理机制、分子机制、综合防治措施及临床治疗策略的理解发生了深刻的变化，这对冠心病的防治起到了巨大的推动作用。

参考文献
1. Rosamond W, Flegal K, Furie K, et al. Heart disease and stroke
Statistics—2008 update: a report from the American Heart Association
Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation
2008; 117:e25–146.
2. Hardoon SL, Whincup PH, Lennon LT, Wannamethee SG, Capewell S, Morris RW. How much of the recent decline in the incidence of myocardial infarction in British men can be explained by changes in cardiovascular risk factors? Evidence from a prospective population-based study. Circulation 2008; 117:598–604.
3. Cesaroni G, Forastiere F, Agabiti N, Valente P, Zuccaro P, Perucci
CA. Effect of the Italian smoking ban on population rates of acute coronary events. Circulation 2008; 117:1183–1188.
4. Sanz J, Moreno PR, Fuster V. The year in atherothrombosis. J Am
Coll Cardiol 2008; 51:944–955.
5. Eikelboom J, Guyatt G, Hirsh J. Guidelines for anticoagulant use in
acute coronary syndromes. Lancet 2008; 371:1559–1561.
6. Kontos M, Jamal S, Tatum J, Ornato J, Jesse RL. Predictive power of
systolic function and congestive heart failure in patients with patients
admitted for chest pain without ST elevation in the troponin era. Am
Heart J 2008; 156:329–335.
7. Ariyarajah V, Malinski M, Zieroth S, Harizi R, Morris A, Spodick
DH. Risk stratification for recurrent heart failure in patients postmyocardial infarction with electrocardiographic and echocardiographic left atrial abnormality. Am J Cardiol 2008; 101:1373– 1378.
8. Chang S, Choi S, Choi E, et al. Usefulness of 64-slice multidetector
computed tomography as an initial diagnostic approach in patients with acute chest pain. Am Heart J 2008; 156:375–383.
9. Deedwania P, Kosiborod M, Barrett E, et al. Hyperglycemia and acute
coronary syndrome: a scientific statement from the American Heart
Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical
Activity, and Metabolism. Circulation 2008;117:1610–1619.
10. Mielniczuk LM, Pfeffer MA, Lewis EF, et al. Estimated glomerular
filtration rate, inflammation, and cardiovascular events after an acute
coronary syndrome. Am Heart J 2008; 155:725–731.
11. Pickett CA, Jackson JL, Hemann BA, Atwood JE. Carotid bruits as a
prognostic indicator of cardiovascular death and myocardial infarction:
a meta-analysis. Lancet 2008; 371:1587–1594.
12. Dai DF, Thajeb P, Tu CF, et al. Plasma concentration of SCUBE1,
a novel platelet protein, is elevated in patients with acute coronary
syndrome and ischemic stroke. J Am Coll Cardiol 2008; 51:2173–2180.
13. Zethelius B, Berglund L, Sundstrom J, et al. Use of multiple
biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular
causes. N Engl J Med 2008; 358:2107–2116.
14. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the
antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized,double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study.
J Am Coll Cardiol 2008; 51:256–260.
15. Frere C, Cuisset T, Morange PE, et al. Effect of cytochrome p450
polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel
in acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2008; 101:1088–1093.
16. Di Sciascio G. ARMYDA-RELOAD. Presented at: ACC08. March
29, 2008; Chicago, IL.
17. Bonello L, Camoin-Jau L, Arques S, et al. Adjusted clopidogrel
loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein
phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular
events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized
prospective study. J Am Coll Cardiol 2008;51:1404–1411.
18. Ho PM, Peterson ED, Wang L, et al. Incidence of death and acute
myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after acute
coronary syndrome. JAMA 2008; 299:532–539.
19. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive oral antiplatelet
therapy for reduction of ischaemic events including stent
thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with
percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITONTIMI
38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet 2008; 371:
1353–1363.
20. Antman EM, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Early and late benefits
of prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing
percutaneous coronary intervention: a TRITON-TIMI 38 (TRial to
Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet
InhibitioN with Prasugrel–Thrombolysis In Myocardial Infarction)
analysis. J Am Coll Cardiol 2008;51:2028 –2033.
21. White HD, Chew DP, Hoekstra JW, et al. Safety and efficacy of
switching from either unfractionated heparin or enoxaparin to bivalirudin
in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes
managed with an invasive strategy: results from the ACUITY (Acute
Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) trial. J Am Coll
Cardiol 2008;51:1734–1741.
22. Kastrati A, Neumann F-J, Mehilli J, et al., for the ISAR-REACT 3
Trial Investigators. Bivalirudin versus unfractionated heparin during
percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2008;359:688–696.
23. Ndrepepa G, Berger PB, Mehilli J, et al. Periprocedural bleeding and
1-year outcome after percutaneous coronary interventions: ppropriateness
of including bleeding as a component of a quadruple end point.J Am Coll Cardiol 2008;51:690–697.
24. Alexander KP, Chen AY, Wang TY, et al. Transfusion practice and
outcomes in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.
Am Heart J 2008; 155:1047–1053
25. O’Donoghue M, Boden WE, Braunwald E, Cannon CP, et al. Early
invasive vs conservative treatment strategies in women and men with
unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction:
a meta-analysis. JAMA 2008;300:71–80.
26. Lee CH, Tan M, Yan AT, et al. Use of cardiac catheterization for
non-ST-segment elevation acute coronary syndromes according to initial risk: reasons why physicians choose not to refer their patients.
Arch Intern Med 2008; 168:291–296.