药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)被认为是冠心病介入治疗的一个里程碑，它能够显著抑制冠脉内膜增生，明显减少支架置入术后再狭窄和靶病变再次血运重建率，使过去经皮冠脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty．PTCA)最困扰的再狭窄问题得到很大的改善，给冠心病的介入治疗带来的是一场革命性的贡献。目前DES在世界各国得到广泛应用，许多介入治疗中心药物洗脱支架的使用率超过90%，我国有些医院几乎达到100%。随着临床实践及各种临床试验的不断公布，DES所带来的隐患犹如冰山一角开始显现，因其常导致严重的临床事件，急性心肌梗死（AMI）或死亡，所以DES远期安全性也逐渐引起了人们更多的关注。三年前有关药物洗脱支架所引起的晚期或极晚期血栓问题引起了介入心脏病学界广泛的关注，Pfisterer医生公布的BASKET-LATE研究将DES引起的晚期或极晚期血栓问题推到了风口浪尖。现今DES的晚期血栓形成现象仍然是严重的问题。 

　　DES应用的目的是预防再狭窄，而在DES应用十分广泛的今天，支架内血栓引起的严重不良事件仍然是困扰介入医生的难题。极晚期支架血栓常常发生在推荐的抗血小板药物治疗结束后的3-6个月，近期分析发现血栓形成患者在发生血栓时多数不再服用氯吡格雷。因此再延长双重抗血小板治疗能否逆转事件的发生，目前尚无循证医学证据。由于意识到血栓发生的危险因素之一是停用抗血小板治疗，许多医生建议植入DES的患者延长甚至终生服用阿司匹林和氯比格雷。目前美国和欧洲的指南中规定，除非患者有明确的出血高危险，氯比格雷可应用12个月。FDA还建议没有医生的同意患者不能停用抗血小板药物。因此，对于DES晚期支架内血栓的形成机制及处理等问题，值得我们给予更多的研究和关注。

　　以往有关支架血栓的时间概念没有统一的标准，以致于各个研究的随访结果差别很大，一般认为，支架植入后出现心绞痛症状并经冠状动脉造影证实原置入支架的血管完全闭塞；支架治疗血管供应的心肌范围发生Q波心梗；或无法用非心源性因素解释的猝死，即可诊断支架内血栓。2006年美国TCT会议采纳了美国学术研究联合会(Academic Research Consortium，ARC)的支架内血栓定义。根据支架血栓形成的时间不同，支架血栓可以定义为四类：急性支架血栓(acute stent thrombosis)：支架置入后24小时内发生的血栓；亚急性支架血栓(subacute stent thrombosis)：支架置入后24小时至30天内发生的血栓；晚期支架血栓(1ate stent thrombosis)：支架置入后30天至1年内发生的血栓；极晚期支架血栓(very late stent thrombosis)：支架置入1年后发生的血栓。ARC同时将支架血栓分为以下三种临床情况，确定的(definite／confirmed)支架血栓，即急性冠脉综合征经造影证实支架血栓或血管闭塞或病理证实为急性血栓；可能的(probable)支架血栓，即30天内不能解释的死亡、靶血管区域心肌梗死，造影未证实血栓或其他“罪犯”病变；可疑的(possible)支架血栓，即30天后不能解释的死亡或心肌梗死。

　　在不同的临床试验中，晚期及极晚期DES支架内血栓的发生率为0%～2．0%不等,目前比较一致的看法是DES晚期或极晚期血栓发生率每年增加0.5%左右， DES晚期及极晚期血栓形成与许多因素有关，如患者的基础疾病 (急性冠脉综合征、糖尿病、肾功能不全)，病变特征(长病变、分叉病变、开口病变、钙化病变、前降支病变、参考血管直径<2．5mm的血管病变)，介入手术的操作（支架扩张不充分）以及患者有对炎症反应特别敏感的遗传基因等。

　　极晚期血栓的影响因素主要包括以下几个方面：

　　(1) 患者因素， 新生内膜对支架携带药物的反应和内膜增生程度，遗传基因多态性，左室功能，急性冠脉综合征，肾功能衰竭及糖尿病等。

　　(3) 介入操作，介入操作过程术中出现夹层，支架覆盖病变不充分，支架贴壁不良。

　　(4) 病变特点，靶血管直径，病变长度，不同斑块类型，分叉病变。

　　(5) 器械因素，支架表面状况，不同种类药物及不同聚合物涂层支架。 

　　晚期支架内血栓一旦发生, 后果是灾难性的。 实际临床工作中，抗血小板治疗发生中断的几率比预想的还要高，它是支架内血栓形成最重要的危险因素，这表明维持抗血小板治疗具有极其重要的意义。 

　　重视患者自身因素，选择合适的置入对象。美国42家医院前瞻性对FDA非适应证与适应证DES置入患者进行了对照分析，发现非适应证患者住院时间和复合终点(死亡、心梗、靶血管重建)及支架血栓发生率均明显高于适应证患者，提示严格掌握PCI适应证能降低极晚期血栓发生率。对于糖尿病、肾功能衰竭、急性ST抬高性心肌梗死及对DES高敏反应性等临床情况，应考虑置入金属裸支架，慎用DES。

　　严格抗血小板治疗，阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗至少1年以上。Airoldi等对3021例共5389处病变置入DES，随访l8个月发现，1．9%出现支架血栓，1．4%发生在6个月内。6个月内发病者发病距ADP受体拮抗剂停用平均13．5天；6～18个月发生的晚期或极晚期血栓患者，发病距ADP受体拮抗剂停用平均90天。多因素分析显示，停用ADP受体拮抗剂是发生晚期和极晚期血栓的独立危险因素(P<0．001)。置入DES前要仔细评估患者是否愿意接受12个月的双重抗血小板治疗，否则建议使用金属裸支架。PCI术后12个月内可能会接受手术操作的患者，也应考虑单纯球囊扩张或置入金属裸支架。对于阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者可以使用新型的抗血小板制剂，如作用于P2Y12受体的AZD6140 ，血栓烷A2/前列腺H2受体拮抗剂（fetroban, sulotroban, GR 32191）以及蛋白酶激活的受体拮抗剂(SCH530348，E5555)等。

　　在支架置入过程中要注意操作技术。支架贴壁尽可能良好，必要时应使用高压球囊进行后扩张以保证支架充分贴壁；并且尽量减少支架两端的损伤。对于支架血栓发生风险较高的病例，如分叉病变、左主干病变、糖尿病、肾功能不全、左室射血分数明显减低的患者，可使用血管内超声（IVUS）指导进行DES置入，以降低操作因素导致血栓发生的风险。由于多层DES的重叠会进一步加重内皮化延迟，尽量避免多枚支架的重叠。

　　应用新型药物支架、采用新的药物涂层、研发可吸收和降解的支架一直是介入医生高度关注的问题。目前的DES在很多方面有待改进，众多学者和研究机构正不断致力于开发更有效和更安全的药物，采用无涂层或生物可降解涂层支架，选用新型支架材料或改进药物释放方式等方面研究，相信新一代的DES疗效将更好，安全性更高。

　　总之，临床医师对DES术后极晚期血栓形成的危险要高度重视，应严格掌握DES适应证、优化抗血小板治疗、精细手术操作。虽然药物洗脱支架存在晚期及极晚期支架血栓问题，和BMS相比，并不转化为远期的死亡或心肌梗死危险的增加，临床医生在选择时应充分认识到DES的益处和潜在风险。对于DES研发更优良的涂层技术，更优选的支架材料和构型，填充不同作用机理的药物相结合，仍将是今后研究的热点。