关键词： 大连心衰论坛 杨天伦 心衰
研究发现，充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure，ＣＨＦ）的发生发展过程，除了心肌细胞肥大、凋亡、细胞外基质变化导致心肌重塑外，某些相关细胞因子亦参与了心衰的进程，并起到了推波助澜的作用。随着细胞因子在心衰过程中的免疫调节作用已逐渐被发现研究，免疫调节治疗成为治疗心衰的新方法。
1 细胞因子与心衰的关系
充血性心力衰竭发病机理比较复杂。越来越多的证据表明细胞因子（主要有: 肿瘤坏死因子-2 、白介素-6）是充血性心衰的病理生理和发病机制中的重要因子, 它通过介导左室重构、使β-2肾上腺素受体失耦联、降低心肌收缩力等作用引发或加重心衰。目前研究表明在各种导致心衰的病因中都有细胞因子的参与。
细胞因子可长期影响心肌和血管组织的重塑, 参与CHF的病理生理过程。细胞因子不仅对炎性过程( 例如心肌炎、败血症和移植后排异反应) 的心肌有抑制作用，而且对没有明显炎症过程( 例如缺血性和特发性扩张性心肌病) 的心肌也有抑制作用。局部缺血、左心室负荷过重和内毒素血症等可以刺激细胞因子在心脏和外周组织产生免疫应答。它们作用于心肌细胞膜上的特殊受体, 诱导心肌细胞凋亡和促使左心室扩大、降低左心室收缩能力，导致心脏功能减退。不仅如此，细胞因子亦能通过正反馈机制增加自身合成,持续的细胞因子激活加速CHF的不断恶化。
1.1 白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）
IL-6 是一种多功能的细胞因子,由多种淋巴类和非淋巴类细胞（如单核-巨噬细胞、T、B淋巴细胞、成纤维细胞、肝细胞、血管内皮细胞和某些肿瘤细胞系等）产生。IL-6不仅参与了调节免疫和炎症反应, IL-6 还能介导心肌重构和心功能不全：（1）对心肌细胞产生细胞毒性作用, 直接损伤心肌细胞；（2）促进心肌细胞肥大和加重心室重构；（3）抑制心肌细胞的兴奋收缩偶联和产生β-2肾上腺受体脱敏作用, 从而产生负性肌力作用, 参与心衰的启动和发展。并有研究证实CHF 患者心衰活动时外周血中IL-6 水平显著增高, 且随心衰等级的增加, IL-6水平呈递进性增高。
近年来研究发现，CHF患者循环中的IL-6水平升高的同时，IL-6家族中的其它细胞因子[如可溶性gp130和白血病抑制因子（LIF）]亦升高并与CHF的严重程度相关，IL-6细胞因子家族及它们的共同gp130的动态参与了CHF的病理过程，IL-6通过IL-6信号转换受体成分gp130导致心脏肥大，加速心衰进程。
1.2 肿瘤坏死因子-a（ Tumor necrosis factor-a,TNF-a）
TNF-a是一种多功能蛋白质,主要由激活的巨噬--单核细胞系统产生。正常的心肌细胞不能产生TNF-a,但在各种心脏疾病的发生过程中，TNF-a便会产生，随着病程的进展，发生充血性心力衰竭时,心肌细胞会大量产生TNF-a，产生负性肌力作用而加速疾病的发展。大量动物实验发现, TNF-a可使动物左室射血分数呈浓度依赖性降低, 平均主动脉压下降,出现心功能不全体征；当去除TNF-a后,心肌收缩力可完全恢复。因此TNF-a是充血性心衰发生发展的重要介质，衰竭心脏正是TNF-a的靶器官：(1) TNF-a诱导诱导型一氧化氮合酶(iNOs)表达,从而刺激心肌组织合成、释放一氧化氮（NO）,使细胞产生大量NO，直接促发心肌细胞凋亡；（2） NO 使细胞内环磷酸鸟苷( cGMP) 含量增加, 抑制心肌细胞钙离子内流; cGMP 还激活Ⅱ型磷酸二酯酶, 降低心肌细胞内环磷酸腺苷水平, 使三磷酸腺苷(ATP) 合成不足, 引起心肌收缩性减退，心衰恶化。(3)促进心肌细胞凋亡的原癌基因表达增强。（4）TNF-α还可通过促进IL- 1β, IL- 6, γ干扰素等多种具有负性变力效应的细胞因子的表达与释放产生间接的负性变力效应。其中TNF-a是IL-6最强的诱生剂之一，并可以诱导IL-6的基因在多种细胞中的表达与蛋白质合成。[1,3]
另外研究发现,除了TNF-a,IL-6，与CHF相关的细胞因子还有转化生长因子-β(TGF-β), 白细胞介素-4(IL- 4), 白细胞介素-10(IL- 10)等, 它们被激活，并相互作用，使免疫系统的平衡被打破，最终加重心衰进程 [3]。白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素(IL-13)可下调免疫炎症反应，抑制TNF-a分泌其mRNA表达。[15] 转化生长因子-β(TGF-β)能抑制TNF-a释放入血液循环。总之，在充血性心衰患者中，致炎症因子（TNF-a,IL-6）增多，而抗炎症因子（sTNFR,TGF-β,IL-4,IL-10,IL-13）相对减少，不足以对抗炎症因子对心脏的损伤作用，使CHF进展和恶化。[5-8]
2 心衰的免疫调节治疗
传统治疗心血管系统疾病的药物, 对CHF 时的免疫激活很少有治疗作用。随着我们不断探索细胞因子在心衰发病机制和病理生理中的重要作用, 抗细胞因子免疫治疗将成为一条治疗心衰的新途径,给心衰患者带来福音。
2.1 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）
研究已表明静脉注射免疫球蛋白( IVIG) 可以影响细胞因子和细胞因子调节剂的水平, 从而减轻炎症反应。Gullestad 等[13-14]用双盲对照试验观察了40例NYHA心功能Ⅱ~IV 级的CHF 患者,其中20 例给予静脉注射免疫球蛋白( IVIG) 治疗5个月(0.4 g/kg/d *5 days，之后0.4 g/kg/m，总共治疗5个月）, 发现治疗组IL- 10 明显升高, 可溶性TNF 受体( sTNFR) 亦增加, 患者LVEF明显提高, IL- 10 与LVEF呈正相关。IVIG能改变炎性和抗炎性细胞因子间的失衡, 在CHF的治疗中发挥有利的调解作用。
IVIG 可引起CHF病人炎症介质和抗炎介质的平衡发生明显改变, 产生有利的抗炎网络效应, 且与LVEF的增加显著相关。这可能是由于IVIG引起补体失活、减少凋亡、抑制白细胞对内皮细胞的吸附、调节巨噬细胞对细胞因子的释放及其抗体对β-2肾上腺素受体的中和作用, 从而在免疫介导的CHF治疗中发挥有利作用。
2.2 TNF 拮抗剂
己酮可可碱（Pentoxifylline,PTX）来源于黄嘌呤, 具有抑制多种炎性细胞因子的作用。Sliwa[10] 等一项前瞻性、随机双盲、安慰剂对照的临床试验, 入选38名CHF 患者, 在常规抗心衰治疗的基础上加用己酮可可碱（300mg Tid）治疗6个月,能降低CHF患者血浆中的NT- proBNP, CRP, TNF-α水平,提高LVEF,且细胞因子水平降的越低, 临床症状及射血分数改善越明显。赵培[5]等观察己酮可可碱( PTX)治疗慢性充血性心力衰竭(CHF)患者远期疗效。PTX可显著降低血浆中高敏C反应蛋白、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1的水平，进一步改善CHF患者的临床状态,降低再住院率。
2.3 中药制剂
许多学者报道,一些治疗病毒性心肌炎的中药复方具有免疫调节、抗氧自由基和抗脂质过氧化物作用。
黄芪是一种补气药,其有效成分中含有丰富的多糖、生物碱、黄酮、皂甙、有机酸等。它可以调节T 细胞免疫,改善由病毒引起的外周血、脾和心肌中总T 细胞、Th 和细胞毒性T 细胞的异常分布，减轻心肌炎性细胞浸润和缩小心肌坏死面积，并提高N K 细胞的活性及IFN —γ的水平。高山红景天及其有效成分具有抗衰老、抗疲劳、抗寒冷和抑制肿瘤细胞生长等作用。应用复方益心灵口服液在改善病人症状的同时,其N K细胞活性、T 淋巴细胞亚群明显改善。[16]
2.4 其它药物
Akira Matsumori Lefer[17]则通过体外实验观察到阿米洛利等药物能够抑制人外周单核细胞中IL-1β，IL-6，TNF-α 的生成。Srikanth Sola等[18]通过临床实验发现阿托伐他汀在改善心衰患者心功能及降低左室舒张末直径的同时，降低了患者血清中的CRP，IL-6的浓度。而Reynolds M[19]等则发现非甾体抗炎药COX-2抑制剂能改善大鼠心衰模型的心功能情况及左室收缩末直径。还有发现腺苷、磷酸二酯酶抑制剂等能够抑制TNF-α的生成[20]。
但到目前有关心衰的抗炎症治疗都没有正式应用于临床，有待于进一步研究。
越来越多的证据表明: 炎性细胞因子影响心脏收缩力, 诱导心肌肥大, 促进心肌细胞凋亡和纤维化, 导致心肌重塑，加速心衰的进程。无论何种病因, 刺激物( 如热休克蛋白、细菌抗原、细菌脂多糖、剪切力、氧化应激)对细胞因子的作用从面产生的炎性反应似乎代表了最终的共同病原学途径。传统的心血管药物对整个细胞因子影响甚微, 免疫调节治疗可能成为CHF 新的治疗方法。
参考文献：
[1]
Gombos T,etal. Adrenomedullin and endothelin-1 are related to inflammation in chronic heart failure[J]. Inflamation research,2009 ,58(6):298-305
[2]
Wang YQ,etal.Inflammatory Mediators in Chinese Patients With Congestive Heart Failure[J]. Journal of clinical pharmacology,2009,49(5): 591-599
[4] Haugen E,etal.TNF alpha antagonist upregulates interleukin-6 in rats with hypertensive heart failure[J]. International journal of cardiology, 2008,130 (1):64-68
[5] 赵 培,龚开政,孙红光等 己酮可可碱治疗慢性充血性心力衰竭患者的远期疗效[J]. 心脏杂志(Chin Heart J ) 2008, 20 (1):51-53
[9] Anker SD, von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview [ J ]. Heart, 2004, 90 (4): 464 - 470.
[10] Silwa K, WoodiwissA, Kone VN. Therapy of ischemic cardiomyopathy with the immunomodulating agent pentoxifylline: results of a randomized study [ J ]. Circulation, 2004, 109 (6) : 750 - 755.
[11] Herrera Garza EH, Stetson SJ , Cubillo s2Garzon A , et al. Tumo r necrosis facto r2A: a mediato r of disease p rogression in the failing human heart [J ].Chest, 1999, 115: 1170-1174.
[12] 袁志明,马健 免疫治疗在心血管疾病中的应用现状[J].国外医学.老年医学分册，2002，9（23）：198-200
[13] Gullestad L,Aass H,Andreassen AK et al.Immuno modulating treatment in advanced heart failure-effect of intravenous immunoglobulin[J].Tidsskr Nor Laegeforen.2001,12(16):1902-1907
[14] Gullestad L,Aass H,Fjeld JG et al.Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure[J].Circulation 2001,103(2):220-225
[16] 张宏考,张晓华,刘继军 病毒性心肌炎的药物治疗进展[J]. 郧阳医学院学报(JYMC) 2002 年8 月,21 (4) :252-254
[17] Lefer DJ. Statins as potent anti-inflammatory drugs[ J ] . Circulation 2002，106 ：2041-2042.
[18] Srikanth Sola，Muhammad Q. S. Mir， Stamatios Lerakis，et al.Atorvastatin Improves Left Ventricular Systolic Function and Serum arkers of Inflammation in Nonischemic Heart Failure [ J ] .J Am Coll Cardiol，2006，47 ：332-337.
[19] ynolds M. Delgado III，Mohamad A. Nawar，Aly M. Zewail， et al. Cyclooxygenase-2 Inhibitor Treatment Improves Left Ventricular Function and Mortality in a Murine Model of Doxorubicin- Induced Heart Failure [ J ] .Circulation，2004，109 ：1428-1433.
[20] Kubota，Yun You Li ，Charles McTiernan Arthur M，et al. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure [ J ] .J. Am. Coll. Cardiol，2000，35 ：537-544.
010-63950599 
qiye@365yixue.com 
所属病种
