从抑制炎症反应看中医药干预冠心病的新视角

  急性心血管病事件的二级预防仍始终是心血管疾病面临的巨大挑战。近年来,冠心病治疗的焦点一直在于不断降低LDL-C目标值,从2004年美国NCEP ATPIII到2017年AACE/ACE血脂异常防治指南,极高危患者目标LDL-C从小于100mg/dl(2.6mmol/L)至小于1.8mmol/L,并主张极端风险患者目标值应小于1.4mmol/L。然而研究发现,即使将LDL-C降低至目标值以下或更低,残余心血管风险仍较高。IMPROVE IT研究结果显示,LDL-C从2.4mmol/L降低至1.4mmol/L,7年残余心血管风险仍高达32.7,绝对风险仅降低2%。


  越来越多的研究表明,炎症反应在动脉粥样硬化以及心血管事件的发生中起着重要的推动作用。在对各种炎症因子与冠心病之间关联程度的研究上,发现hs-CRP对冠心病发生和预后的预测价值最大,是目前比较公认的预测心血管事件的生物学指标。如果在他汀等药物的治疗基础上进一步降低血清hs-CRP等炎症因子水平,则有可能进一步降低急性心血管病事件的残存风险。最新发表在LANCET上的CANTOS研究入组了既往心梗病史且hs-CRP≥2mg/dl患者 10061例,结果表明IL-1β单克隆抗体卡娜单抗可使复合心血管事件风险降低15%。该研究首次验证了心血管疾病炎症学说,并肯定了炎症在AS中的作用。JACC杂志评论说:我们进入了一个以炎症为靶点治疗心血管疾病的时代!但是于此同时,卡娜单抗在治疗之外也会带来一些问题:可引起中性粒细胞、血小板减少,并使致命性感染的风险增加,因而引起了很多学者的担忧;该药价格昂贵,每年需要花费20万美元;卡娜单抗仅阻断了IL-1β一条通路,并不能完全抑制炎症,这可能是其未能降低心血管死亡的重要原因。


  活血化瘀中药在冠心病中的应用近年来受到了越来越多的关注。中西医结合专家们一直在天然药物中寻找可以对冠心病可带来增效、减轻不良反应甚至有可能改善长期预后的药物。中药丹参具有活血化瘀止痛的作用,在临床上广泛应用,已有两千年历史。《神农本草经》中描述“丹参,味苦微寒。主心腹邪气,肠鸣幽幽如走水,寒热积聚,破症除瘕,止烦满,益气”。自19世纪30年代起,丹参的化学成分和生物活性被广泛地研究。超过30个脂溶性成分和30个水溶性成分从丹参中被鉴别和分离出来。丹参酮ⅡA是丹参中分离出的有效活性中最活跃的成分。现代药理学研究证明丹参酮ⅡA具有扩张冠脉、改善心肌供血,抗心律失常,抗氧化应激,调脂,保护心肌细胞等作用。许多基础实验证明,丹参酮ⅡA磺酸钠具有较强的抗炎作用,包括对冠心病的慢性炎症。有研究者以斑马鱼为动物模型,通过观察药物对降低嗜中性粒细胞计数的作用来筛选抗炎化合物,发现在数千种化合物中,丹参酮ⅡA磺酸钠具有最大的消除炎症的作用。丹参酮ⅡA包括抗炎效应在内的生物多效性,使其在国际上引起广泛关注。


  那么,在常规他汀治疗基础上,加用丹参酮ⅡA磺酸钠( STS )是否可以进一步降低冠心病患者的炎症因子水平呢?我们采用前瞻性、随机、开放、盲终点临床设计方法,选择冠心病不稳定性心绞痛/非ST抬高心肌梗死(UA/ USTEMI)符合血瘀证诊断患者72例,随机分为两组。对照组36例,采用西医常规治疗,并予阿托伐他汀钙20mg口服,一次/晚,治疗组36例,在此基础上加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液80mg/天,疗程均为14天,停药后随访1个月。两组均于治疗前后、随访1个月时检测hs-CRP浓度及其它炎症因子水平,包括白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、可溶性血管细胞粘附分子(sVCAM-1)、抗原CD40配体(sCD40L)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9),同时评价心绞痛症状计分及血瘀证计分。结果表明:治疗14天后,两组hs-CRP及各炎症因子水平均比入组前低,治疗组hs-CRP、IL-6、MCP-1、sCD40L水平均明显低于对照组,而TNF-α、sVCAM-1、MMP-9在两组间无显著差异。治疗组心绞痛症状、血瘀证积分亦较对照组改善更为明显。随访1个月,MCP-1水平仍然较对照组低,证明STS对MCP-1的抑制作用仍然持续。两组均未观察到明显不良反应。


  从以上结果可以看出,STS对UA/ USTEMI患者的hs-CRP、IL-6、MCP-1、sCD40L有减低作用,且对MCP-1的降低作用可以持续到随访1个月。本试验虽然没有直接将心血管事件作为观察终点,而以hs-CRP这一间接指标作为主要评价终点,但结合目前对hs-CRP的研究,本试验结果提示了STS对于UA/USTEMI血瘀证这一冠状动脉斑块不稳定、炎症反应增强的患者群,可能通过进一步降低hs-CRP等炎症因子水平,稳定动脉粥样斑块,从而使心绞痛症状得到明显减轻。


  这项研究不仅证明在标准治疗的基础上STS进一步降低了冠心病患者hs-CRP和其他系统性炎症因子水平,还首次证明了丹参酮ⅡA磺酸钠对MCP-1抑制作用的持续性,提示丹参酮ⅡA磺酸钠具有较好的抗炎及缓解心绞痛症状的作用,可作为炎症反应增强的冠心病患者的辅助治疗。


    2018/7/29 11:06:05     访问数:390
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