急性冠脉综合征长期抗栓治疗现状

作者:王卓群[1] 刘文楠[1] 杨清[1] 
单位:天津医科大学总医院[1]

  血栓形成是急性冠脉综合征(ACS)病理生理机制中的重要环节和关键因素,血小板和凝血瀑布都参与到血栓的形成过程当中。当粥样硬化斑块破裂导致血栓形成时,血小板起主要作用,在动脉系统中形成白色血栓[1]。而静脉系统的红色血栓常由血液瘀滞或炎症反应所触发,凝血瀑布在其形成过程中的起到更重要的作用[2]。因此,抗血小板治疗在通常由动脉粥样硬化所致的冠状动脉性心脏病和卒中(非栓塞性)等疾病当中扮演重要角色,本文中通过抗栓药物的作用、用法、时程等方面来阐述急性冠脉综合征患者的长期抗栓治疗现状。


1.急性冠脉综合征患者长期抗栓治疗的常见药物


  1.1 阿司匹林

  阿司匹林是使用最为广泛的抗血小板药物,尽管近年来各种新型抗血小板药物不断涌现,阿司匹林在冠状动脉性心脏病治疗中的地位仍无可撼动。以往的多项临床研究均证实阿司匹林在ACS患者中的有效性[3, 4],而2007年国际抗栓试验协作组(ATTC)的Meta分析结果再次证实了阿司匹林可以显著降低心血管事件以及全因死亡率,尽管出血风险有所增加,但净获益显著[5]。


  1.2 P2Y12受体抑制剂


  1.2.1 氯吡格雷

  氯吡格雷是目前使用最广泛的P2Y12受体抑制剂[6]。1996年,氯吡格雷与阿司匹林进行头对头比较的CAPRIE研究[7]公布:在心肌梗死患者当中,氯吡格雷组的相对风险较阿司匹林增加3.7%,提示阿司匹林仍是单联抗血小板治疗的优先选择。

  尽管在单药治疗方面针对阿司匹林的挑战受挫,2001年公布的CURE研究[8]为氯吡格雷找到了最佳的使用定位,揭示着双联抗血小板治疗(DAPT)时代的到来。据此,2002年美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)不稳定型心绞痛(UA)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)指南更新并推荐此类患者应使用阿司匹林联合氯吡格雷治疗(I,A)。对于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者,COMMIT/CCS-2研究[9]也得到了相似的结果,因此2007年ACC/AHA和2008年ESC的STEMI指南均对双联抗血小板治疗中氯吡格雷的使用进行了推荐。


  1.2.2 替格瑞洛 

  替格瑞洛是第一个与ADP受体可逆性结合的抗血小板药物,根据PLATO研究[10]结果,各国的STEMI及NSTE-ACS指南中替格瑞洛均为DAPT的I类推荐[11-16]。我国的大禹研究[17]也再次证实了使用阿司匹林+替格瑞洛的DAPT策略能够显著降低MACE发生率,并且大出血以及致死性出血发生率均低于PLATO研究。2018 ACC年会公布的TREAT研究[18] 评价了接受溶栓的STEMI患者使用替格瑞洛的有效性和安全性,30天随访结果显示替格瑞洛组TIMI定义的大出血发生率不高于氯吡格雷组。


  1.2.3 普拉格雷

  同样作为P2Y12受体抑制剂,普拉格雷起效更快,抗血小板作用也更强。TRITON-TIMI38研究[19]显示对于PCI术后患者普拉格雷优于氯吡格雷,但随后公布的在非血运重建ACS患者中实施的TRILOGY ACS研究[20]得出了中性结果,普拉格雷在与氯吡格雷的“较量”中并未胜出。因此,对于进行PCI的ACS患者,无论是ESC还是美国指南均对普拉格雷进行Ⅰ类推荐,但对于药物治疗的ACS患者不建议使用普拉格雷进行治疗(Ⅲ类推荐)[13-16, 21]。


  1.4 抗凝药物

  在以动脉粥样硬化为主要病理生理基础的ACS当中,抗血小板治疗起到关键作用。但近年来,随着新型口服抗凝药(NOACs)的循证证据不断完善,一些NOACs正在不断挑战传统抗血小板药物在ACS中的地位。ATLAS ACS 2–TIMI 51研究[22]首先证实了在传统DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)的基础上加用利伐沙班(2.5mg bid)能够进一步降低终点事件发生率,但增加出血风险。因此目前指南也推荐对于低出血风险的ACS患者可以考虑在DAPT的基础上加用小剂量利伐沙班治疗(Ⅱb,B)[14, 15]。2017 ECS年会上公布的COMPASS研究[23]结果显示,相比于阿司匹林或利伐沙班单药治疗,阿司匹林联合小剂量利伐沙班(2.5mg bid)能够显著降低MACE发生率。尽管该组出血发生率较阿司匹林组明显升高,但在致死性出血及颅内出血方面未见差异,且其净获益仍高于阿司匹林单药治疗。同年ACC年会上公布的GEMINI-ACS-1研究[24]发现利伐沙班+ P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷或替格瑞洛)的药物治疗组合终点发生率与传统的阿司匹林+ P2Y12受体抑制剂组合相比并无差异,出血风险也无显著增加,需要未来更有力度的大型临床研究来评估NOACs在ACS中的价值。 


2.双联抗血小板治疗的时程

  根据以往的临床研究结果[8, 10, 19],直至目前指南仍一致推荐ACS患者应采用12个月的“标准”DAPT方案[11-16, 21]。理论上,更短的DAPT时程可以减少出血风险,但可能增加心血管事件风险,而延长DAPT时程则相反,平衡缺血和出血的风险成为决定DAPT策略的关键。

  DAPT研究[25]比较了PCI术后患者12个月与30个月DAPT(阿司匹林+氯吡格雷或普拉格雷)的效果。结果显示DAPT持续30个月可以显著降低支架内血栓和MACE发生率,但出血风险也明显增加,同时非心血管死亡风险也明显增加,这可能与肿瘤性死亡的发生率升高有关。根据此项研究,2017年ESC DAPT指南[21]也推荐使用DAPT评分来评估是否延长DAPT时程,并且对于低出血风险的ACS患者可以考虑延长DAPT时程至12个月以后(Ⅱb,A)。随后公布的PEGASUS研究[26]证实在12个月后继续使用阿司匹林+替格瑞洛(60mg bid)的DAPT方案持续至3年可以进一步减少MACE,并且不增加致命性出血和颅内出血风险,指南也据此认为延长的DAPT策略中替格瑞洛地位可能高于氯吡格雷或普拉格雷(Ⅱb,B)[21]。

  缩短DAPT时程主要针对高出血风险人群,而这方面的研究相对较少,因为大多数抗血小板药物相关的临床研究都将高出血风险患者作为排除标准之一。一项meta分析将3个月或6个月DAPT与12个月DAPT进行比较,结果显示,对于ACS人群,6个月的DAPT组中心肌梗死和支架内血栓的风险有升高趋势,但未达到统计学差异(P=0.059),而3个月的DAPT显著升高心肌梗死和支架内血栓风险[27]。2018年公布的SMART-DATE研究[28]结果也显示,植入第二代药物洗脱支架(DES)的ACS患者DAPT 6个月的MACE发生率不劣于12个月,但心肌梗死发生率显著增加。目前指南认为高出血风险人群可以考虑在6个月的DAPT后停用P2Y12受体抑制剂(PCI术后:Ⅱa,B;药物治疗:Ⅱa,C)[21]。而对于“高出血风险”,根据目前的研究结果,PRECISE-DAPT评分系统是指导DAPT时程的最佳选择[29]。对于PCI术后人群,随着新一代DES或新型抗血小板药物的应用,也许未来能够出现更为优化的短程DAPT方案。


3.需口服抗凝药患者的抗栓策略

  目前的证据显示,对于合并AF的PCI术后人群,联合OAC的双联或三联抗栓治疗是安全有效的治疗策略,但哪一种抗栓策略更佳目前仍有争议。根据Ruiz-Nodar等[30]的研究以及WOEST研究[31]结果,目前指南推荐阿司匹林+氯吡格雷+华法林的三联抗栓方案以及氯吡格雷+华法林的双联抗栓方案均可作为需OAC的PCI术后患者的选择,而后者对于高出血风险人群更佳(三联:Ⅱa,B;双联:Ⅱa,A)[21]。对于三联或双联抗栓的时程,ISAR-TRIPLE研究[32]对6周及6个月的三联抗栓治疗进行比较,结果显示两组在血栓及出血事件均无差异,提示对于高出血风险患者可适当缩短三联抗栓时间。因此,目前指南认为,综合考虑患者的血栓与出血风险后,可以考虑三联抗栓6个月或1个月后改为包括一种OAC的双联抗栓持续12个月,12个月后持续单联OAC治疗;或持续双联抗栓(氯吡格雷+OAC)至12个月后改为单联OAC治疗[21]。

  2016年公布的PIONEER AF-PCI研究[33]是第一项为PCI术后AF患者提供NOACs使用证据的随机对照研究。其结果证实,与华法林相比,联合利伐沙班的双联或三联抗栓方案均显著降低出血风险,而MACE发生率无明显差异。2017年公布的RE-DUAL PCI研究[34]也证实了达比加群+P2Y12受体抑制剂的双联抗栓组合与华法林+DAPT的三联抗栓组合相比,出血风险显著降低,并且不增加血栓风险。因此,目前指南已推荐NOACs作为合并AF的ACS患者的抗栓选择[21]。而对于新型P2Y12受体抑制剂,目前仍无证据证实替格瑞洛或普拉格雷在三联抗栓治疗中的安全性和有效性,并且考虑到这两者都存在较高的出血风险,目前指南暂不推荐在三联抗栓治疗中使用这两种药物[21]。


4.目前ACS患者的精准抗栓治疗进展


  近年来,血小板的反应性受到临床的关注。氯吡格雷作为前体药物,其抗血小板作用的强度与P450 2C19同工酶的基因多态性相关。然而,最新的AHA/ACC指南并不强调基因检测及血小板功能检测,而2015年ESC指南则对于使用氯匹格雷时基因检测及血小板功能检测作出推荐(IIb,B)。在2018年ACC大会上公布的PHARMCLO研究[35]表明,结合患者的临床特征及基因组学信息,较单纯依赖临床信息选择P2Y12受体抑制剂,可以显著改善高危的ACS患者的临床预后。此结论与TRITON TIMI38 研究[19]的结论相似,在最适合与最不适合的基因类型患者中,死亡、非致死性心梗及非致死性卒中等结局之间差别巨大。而同期公布的ADAPT-PCI研究[36]中发现基因检测指导制定支架植入术后抗血小板药物治疗方案结果:基因检测组虽然增加了新型P2Y12受体拮抗剂的应用却未能改变临床预后。所以在高危的急性冠脉综合症(主要是STEMI和NSTEMI),应用精准化治疗获益更明显。


  同时,在P2Y12受体拮抗剂的治疗中,东亚人群是不同于白种人群,有东亚悖论之说,即有较高的残余血小板高反应的同时,也有较高的出血风险。安贞医院周玉杰、刘巍教授完成的荟萃研究[37]显示亚洲人群的CYP2C19基因缺失可增加支架内血栓的发生。而阜外医院杨跃进、唐熠达教授发表的Creative 研究[38]也证实对氯吡格雷低反应的患者,强化抗血小板策略(加倍剂量氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗,或在常规剂量氯吡格雷和阿司匹林基础上联合西洛他唑的三联抗血小板治疗)能显著降低心脑血管不良事件(MACCE)发生率并改善血小板功能,并且不增加主要出血的发生风险。


5.真实世界中我国ACS患者抗栓治疗现状


  尽管大量的临床证据和指南均强烈推荐对于ACS患者,早期、长期的抗栓治疗可以显著改善临床预后,但多项研究表明在我国真实世界中ACS患者的抗栓治疗的现状距离指南还有漫长的距离。China PEACE[39]研究表明,尽管2001-2011十年间早期抗栓药物的使用率提高显著,但较发达国家和指南推荐还有较大的距离。CPACS研究[40]也发现:纳入研究的2004年至2006年ACS患者中,随访期间阿司匹林和氯吡格雷使用率较住院期间明显下降,其中有35%的患者因为药物的不良反应停药,而更多的患者则认为“无用药指征”或“费用原因”而停药。2016年赵冬、杨清教授基于3C项目数据的研究[6]表明我国NSTE-ACS的患者中,我国在DAPT的临床使用取得了长足的进步,尤其在药物保守治疗组(81.8%),但PCI治疗的患者双联抗血小板治疗的比例仍显著高于保守治疗组(93% VS. 81%),且新型P2Y12受体抑制剂的使用率偏低(11.1%)。


  长期的抗栓治疗是冠心病防治永恒的话题。随着更多的抗栓药物及相关临床研究的出现,相应的指南推荐也在不断更新。这些循证证据为临床医生在ACS的治疗中提供了更多的选择,而更多更新的药物也为ACS患者带来了治疗效果和预后得到进一步的改善。在将来的ACS抗栓治疗中,一方面精准的干预和个体化的治疗仍然是临床研究的热点;另一方面,社会经济的发展和医学知识的普及,也为进一步改善真实世界中我国ACS患者抗栓治疗的依从性提供了难得的契机。


    2018/8/20 15:34:15     访问数:989
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