血小板功能与基因检测在冠心病个体化治疗中的应用

作者:刘健[1] 
单位:北京大学人民医院[1]

  目前,国外更新的指南大部分都认为现在并无充足证据证实需进行血小板功能检测或检测基因多态性来指导氯吡格雷个体化药物治疗,指南中也未推荐冠心病患者常规做血小板功能检测或基因多态性检查指导抗血小板药物的个体化药物治疗,但指南中建议如果检查结果可能改变治疗方案时应考虑做血小板功能检测以及基因多态性的影响。国内抗血小板治疗专家共识也认为基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果影响还不能肯定。


  CYP2C19基因型检测临床应用价值有限,不推荐常规进行。可对存在高血栓风险的患者联合进行传统光电比浊法和新型快速血小板功能检测。存在氯吡格雷低反应性时可增加氯吡格雷剂量,加用或换用抗栓药,新型P2Y12受体抑制剂可能是治疗选择。


  不少研究表明,氯吡格雷用药后血小板高反应性与冠心病患者PCI后或出院后再发不良心血管事件有关,其中包含两项meta分析。随后,如何在血小板功能检测的指导下推进个体化抗血小板治疗逐渐成为临床关注热点。很多注册研究已对此进行了初步探索,但多数大型临床试验显示出阴性结果,即在血小板功能检测的指导下改变抗血小板治疗策略,与对照组相比,在临床终点指标上显示无明显差异的趋势,使得个体化抗血小板治疗的探索遭遇挫折。


  CYP2C19基因多态性是影响氯吡格雷用药个体差异的主要效应基因,颇受关注的抗血小板药物基因组学大规模临床试验研究PAPI-GWAS证实了血小板反应性差异呈高度遗传特性(h2=0.73,P<0.001),进一步确定了CYP2C19基因多态性对氯吡格雷用药的重要性。2010年,美国FDA增加氯吡格雷(Plavix)说明书黑框警告,警示CYP2C19慢代谢者(poor metabolizers,PM)氯吡格雷药物治疗效果减弱,建议可在开始氯吡格雷药物治疗之前检测CYP2C19基因多态性来指导氯吡格雷个体化药物治疗,但美国心脏协会(American Heart Association,AHA)却认为目前并无充足证据证实需进行CYP2C19检测来指导氯吡格雷药物治疗。


  血小板功能检测是否作为常规检查手段还有待几方面关键问题的解决:一是,方法学需满足床旁即时检测准确度高的问题,各种血小板功能检测方法,只能从不同的侧面反映部分血小板功能,还尚缺乏对其评估的金标准。二是,检测成本需控制在可接受的范围。三是,需克服体外检测与体内活性差异的问题,即体外检测究竟能多大程度反映体内血小板活性?这三个问题的解决仍需长时间的努力,未来,血小板功能检测作为常规的检查手段指导个体化抗血小板药物治疗仍任重道远。


  基因检测指导临床抗血小板治疗已逐步用于临床,但仍存在值得进一步分析与探讨的问题:①传统基因检测耗时长,不利于快速识别氯吡格雷慢代谢患者,研发快速高效便携式基因检测仪用于临床亟待解决,相信,基因检测技术和成本控制在未来都不成问题;②基因差异对药物反应个体化差异的贡献因药物而异,基因药物安全性和耐受性将成为最主要的个体化抗血小板药物选择制约因素,而不同患者对不同药物耐受性不同,更加体现药物选择的个体化。③CYP2C19基因变异只能解释部分血小板药物抵抗现象,是否还存在其他基因的影响仍需进一步研究。总之,基因检测用于出血风险较高的患者常规检测指导药物选择在未来值得期待。


    2018/8/26 11:50:31     访问数:182
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