心力衰竭的利尿治疗

  心力衰竭时心输出量降低以及神经-内分泌系统过度激活是水钠潴留的重要病理生理学基础,这些因素导致肾血流灌注减少、肾小球滤过率下降,尿钠排出减少。由于肾脏交感-肾上腺髓质系统兴奋和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活,血液中缩肾血管物质如儿茶酚胺、血管紧张素II含量增加以及扩肾血管减少进一步加重了水钠潴留。发生水钠潴留的另一主要机制为肾小管重吸收增加。心力衰竭时交感神经兴奋,肾出球小动脉收缩更加明显、导致肾小球滤过压较高,血液中非胶体成分滤出明显增加;肾小管周围毛细血管中血液胶体渗透压升高,促进肾小管对水钠重吸收増加; RAAS激活,增加了醛固酮的合成,促进远曲小管、集合管重吸收水钠。短期内血容量增加可代偿性引起心输出量增加,有利于组织灌注。但是长期的容量负荷过重加重心脏的前、后负荷,增加了心脏做功和氧耗,升高左室舒张末压、增加室壁张RAAS心室重构,导致外周水肿和/或肺淤血,促进了心力衰竭的发展和恶化。


  利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收,消除心衰时的水钠潴留。在利尿剂开始治疗后数天内就可降低颈静脉压,减轻肺淤血、腹水、外周水肿和体重,并改善心功能和运动耐量,但单一利尿剂治疗并不能维持长期的临床稳定。心衰干预试验均同时应用利尿剂作为基础治疗。试图用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)替代利尿剂的试验均导致肺和外周淤血。这些观察表明,对于有液体潴留的心衰患者,利尿剂是唯一能充分控制和有效消除液体潴留的药物,贯穿心衰标准治疗的全程。


  合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键因素之一。如利尿剂用量不足造成液体潴留,会降低对ACEI的反应,增加使用β受体阻滞剂的风险。另一方面,不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足,增加低血压、肾功能不全和电解质紊乱的风险。所有这些均充分说明,恰当使用利尿剂应看作是各种有效治疗心衰措施的基础[4-5]。


  常用利尿剂根据作用部位、化学结构或作用机制,可分成5类:碳酸酐酶抑制剂、渗透性利尿剂、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂。临床用于治疗心力衰竭的利尿剂主要是后三类,临床常根据药物的利尿效果分成高效能利尿剂(袢利尿剂)、中效能利尿剂(噻嗪类利尿剂)和低效能利尿剂(保钾利尿剂)。


  袢利尿剂主要作用下髓袢升支的粗段,选择性抑制Na+、CI-重吸收。其作用的主要机制为特异性抑制髓袢升支管腔膜侧的Na+-K+-2Cl-共转运子,抑制Na+、Cl-的重吸收;同时Na+-K+交换减少, Ca2+和Mg2+重吸收减少、排出增加。由于髓质部位高渗状态无法维持,使得大量水分由尿液排出,产生利尿作用。袢利尿剂的利尿作用在肾功能轻至中度损害时仍保持并呈剂量依赖性。


  噻嗪类利尿剂作用于远曲小管,阻断Na+- Cl-共同转运体,减少Na+和Cl-重吸收,促进Na+、Cl-和水的排出。由于使远曲小管的钠负荷增高,促进Na+-K+交换,故也排泄K+;而且血容量的减少促进了醛固酮的分泌,进一步排泄钾。噻嗪类利尿剂对尿液的浓缩过程没有影响,利尿作用中等。该类药物又可分为噻嗪型(Thiazide-type)和噻嗪样(Thiazide-like)利尿剂。噻嗪型药物的基本化学结构由苯并噻二嗪核和磺酰胺基组成,包括氢氯噻嗪(HCTZ)和苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)等。噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪类,但含有磺酰胺基,同样作用于远曲小管,包括氯噻酮(chlortalidone)、吲哒帕胺(indapamide)和美托拉宗(metolazone,该药还作用于近曲小管)等。该类药物具有降压作用,其利尿作用在肾功能中度损害时明显减弱。


  保钾利尿剂属于低效能利尿剂,也可将之归类于RAAS类药物,主要是在集合管和远曲小管拮抗醛固酮受体而发挥利尿作用,根据作用方式可分为直接拮抗醛固酮受体的螺内酯和抑制管腔膜Na+通道的氨苯蝶啶及阿米洛利。慢性心力衰竭时RAAS激活、肾上腺皮质球状带分泌醛固酮增加、醛固酮在肝脏降解减少,因此体内醛固酮水平显著增加,心肌间质细胞分裂增殖增加,促进心肌纤纤维化和心脏重构、从而加重心力衰竭。临床上醛固酮受体拮抗剂的应用可有效对抗醛固酮的不利作用,改善使用ACEI出现的“醛固酮逃逸”现象,不但可减轻袢利尿剂和噻嗪类利尿剂导致的低钾血症的副作用,还能顾改善心力衰竭患者的临床症状及远期预后。


  精氨酸血管加压素(又称为抗利尿激素)由下丘脑视上核和室旁核分泌,通过神经干输送到垂体神经后叶中储存,需要时分泌入血液。新型利尿剂托伐普坦拮抗肾集合管血管加压素V2受体,具有仅排水不利钠的作用,不激活RAAS和交感神经系统等神经内分泌系统,伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著。


心力衰竭利尿剂的应用:


  1.适应证:有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂(Ⅰ类,C级)。


  2.应用方法:从小剂量开始,逐渐增加剂量直至尿量增加至合适程度,体重每天减轻0.5~1.0 kg为宜。一旦症状缓解、病情控制,即以最小有效剂量长期维持,并根据液体潴留的情况随时调整剂量(表1)。每天体质量的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。


表1 慢性HF-REF常用利尿剂及其剂量


  3. 制剂的选择:常用的利尿剂为襻利尿剂和噻嗪类利尿剂。首选襻利尿剂如呋塞米或托拉塞米,特别适用于有明显液体潴留或伴有肾功能轻度受损的患者。呋塞米的剂量与效应呈线性关系,但临床上不推荐过大剂量。噻嗪类仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的心衰患者,氢氯噻嗪100 mg/d已达最大效应(剂-效曲线已达平台期)。新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂,具有仅排水不利钠的的作用,伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著,也可应用于利尿效果不或利尿剂抵抗者。


  4.不良反应:电解质紊乱较为常见。低钠血症时应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症,后者按利尿剂抵抗处理。利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统,特别是RAAS系统和交感神经系统,故应与ACEI或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)以及β受体阻滞剂联用。出现低血压和肾功能恶化,应区分是利尿剂不良反应,还是心衰恶化或低血容量的表现。


  5. 醛固酮受体拮抗剂:适应证: LVEF≤35%、NYHAⅡ~Ⅳ级的患者;已使用ACEI(或ARB)和β受体阻滞剂治疗,仍持续有症状的患者(Ⅰ类,A级);AMI后、LVEF≤40%,有心衰症状或既往有糖尿病史者(Ⅰ类,B级)。应用方法:从小剂量起始,逐渐加量,尤其螺内酯不推荐用大剂量:依普利酮,初始剂量12.5 mg、1次/d,目标剂量25-50 mg,1次/d;螺内酯,初始剂量10-20 mg、1次/d,目标剂量20 mg,1次/d。注意事项:血钾>5.0 mmol/L、肾功能受损者[肌酐>221μmol/L或>2.5 mg/dl,或估算的肾小球滤过率(eGFR)<30 ml·min-1·1.73 m-2]不宜应用。使用后定期监测血钾和肾功能。避免同时使用非甾体类抗炎药物和环氧化酶-2抑制剂,尤其是老年人。螺内酯可引起男性乳房增生症,为可逆性,停药后消失。依普利酮不良反应少见。


利尿剂抵抗的机制及处理策略


  心衰患者长期应用利尿剂,当剂量增加到一定程度时利尿效果仍不明显;或更大剂量的利尿剂无法进一步增加利尿效果时,认为出现利尿剂抵抗。利尿剂抵抗的发生率约为20-35%,增加了近期和远期的死亡率。


  出现利尿剂抵抗的原因机制可能有:高盐饮食抵消利尿作用;低钠血症;低蛋白血症及胶体渗透压降低;药物相互作用如非甾体类抗炎药降低利尿效果;低心排量及低血压;利尿剂的药效学和药代动力学发生改变如肠道淤血致吸收障碍;肾功能不全;神经体液因素的影响:交感激活促肾小管对钠水重吸收、RAAS激活使肾血流减少、醛固酮增高致水钠潴留等。


出现利尿剂抵抗时常采取下列的方式:

 

  1、一般处理。严格限钠:轻度水肿2-3 g/日,中重度水肿<2 g/日;补充白蛋白,纠正低蛋白血症;改善低血压及低心排状态,保证肾脏的血流灌注;如有可能避免应用非甾体类药物、肾上腺皮质激素、促皮质素及雌激素等。


  2、增加利尿剂剂量,调整应用方式。袢利尿剂呈现剂量依赖性,可以增加剂量或者静脉应用,但是DOSE研究的结果表明,不推荐日剂量大于200mg。


  3、联合不同种类利尿剂:临可联合应用噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪等),在远端小管阻断钠的重吸收,可防止襻后利尿导致的钠重吸收。但需要严密监测体液状态和电解质。


  4、应用增加肾血流的药物。小剂量多巴胺主要刺激多巴胺受体,可扩张肾动脉,增加稳定性心衰患者的肾血流量和肾小球滤过率,增加尿量。但急性心衰肾脏优化治疗评估(ROSE-AHF)研究显示,小剂量多已胺与襻利尿剂联合用药并未能显著增加急性失代偿性心衰伴有肾功能不全的患者尿量和改善肾功能。


  5、应用新型利尿剂。精氨酸血管加压素通过激活肾集合管V2受体促进水的重吸收,加压素受体拮抗剂托伐普坦抑制肾集合管对水的重吸收,对轻中度肾功能不全的患者亦有效,尤其适合于合并低钠血症的利尿剂抵抗患者。


  6、超滤。外周静脉超滤可快速地清除更多的容量负荷和钠盐,减少水钠潴留,使患者能尽快出院和减少再住院次数。但超滤对肾功能和生存率的改善目前尚无定论。目前指南推荐超滤治疗仅用于对初始药物治疗无反应的患者。


    2019/3/20 20:23:52     访问数:783
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