心力衰竭的结构重构研究现状

作者:唐其柱[1] 
单位:武汉大学人民医院[1]

  现已明确心肌重构是导致心衰患者心功能不断恶化的主要病理生理过程。心衰中的心肌重构包括结构重构、能量重构以及电重构,其中结构重构在这三类重构中占主导作用。心衰结构重构是心力衰竭发展过程中,心脏发生几何形状和心肌结构的改变。心脏的负荷状况、神经激素的激活模式、遗传背景以及各种并发症等因素均可影响心脏的大小、形状和超微结构,从而导致心脏的结构重构。心衰发生发展过程中,心脏的结构呈现动态变化,早期心脏的结构正常,但由于病理性刺激的作用,心肌组织中细胞的命运以及细胞内蛋白分子水平已开始发生变化,此阶段患者的心功能正常,随着病理刺激的持续存在,心衰心脏的结构开始发生改变,心脏体积开始增大、心室壁增厚、左心室内径轻度减小或未见改变,心肌细胞发生肥大性增长导致心肌肥厚,成纤维细胞激活分化、分泌多种胶原纤维导致心肌纤维化,内皮细胞损伤导致心脏微血管减少,炎症细胞大量浸润诱发炎症级联反应,相应蛋白分子的改变更加显著,但此阶段患者心功能未见明显异常。此时若未进行及时干预治疗,心衰心脏的体积增大更加明显、心室壁由上一阶段的增厚逐渐变薄、左心室内径明显增大,心脏逐渐增大形成一个球形的结构,心肌细胞大量凋亡坏死,心肌纤维化更加严重,心功能也随之降低。目前针对心衰患者结构重构的主要治疗措施是拮抗神经激素的激活或是通过心脏辅助装置抑制心脏的增大,但这些治疗措施并未能从根本上遏制或者逆转心脏结构重构向终末期心衰的发生发展,究其原因主要还是缺乏对心衰结构重构动态演变的机制探究,故而不能对处于不同重构阶段的心衰患者寻找特异性的作用靶点,从而制定出个性化的治疗措施。


  在过去较长一段时间内,国内外学者围绕着心衰过程中,心脏结构重构发生发展的机制做出了大量的研究。心衰心脏结构发生重构主要是由于心脏组织中心肌细胞,成纤维细胞以及血管内皮细胞的命运发生改变,这一改变表现为心肌细胞的增大以及凋亡坏死、成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变以及内皮细胞损伤与增殖,同时也伴有大量炎症细胞的浸润。他们发现包括Calcineurin/NFAT, MAPKs,JAK/STA,PKC,PI3K/Akt,Wnt/β-catenin, TGF-β/Smad等多途径信号转导通路及效应分子参与了细胞命运改变引起的心衰结构重构,但是大量的研究并未能带来临床治疗的实质上的进步,其主要原因之一就是很多研究对心衰机制的探索仅停留于一个时间点,未进行长时间动态的观察,或是未根据心脏结构改变的特点,对心衰模型动物或心衰患者进行更加精细的分类,从而未能早期发现心衰结构的改变,进行相应的治疗干预。


  我们在近几年来深入研究我院心脏移植后的心衰终末期心脏组织以及没有及时找到配型患者的正常供体心脏组织,探讨心力衰竭患者心脏结构重构的病理特点。根据临床标本筛查结果构建心脏组织中差异表达蛋白转基因或基因缺失小鼠。利用基因工程小鼠模拟临床上常见引起心力衰竭的疾病模型,包括主动脉缩窄术(AB)、冠状动脉结扎术(MI)、腹腔注射尿链霉素构建I型糖尿病(DM),或腹腔注射脂多糖(LPS)构建脓毒症,或腹腔注射阿霉素诱导的药物毒性相关的心力衰竭模型,探讨差异表达蛋白在不同心衰模型心脏结构重构动态演变中的作用及机制;回顾临床心力衰竭患者病历资料寻找新的诊断与预后指标;研究一些天然化合物干预心力衰竭的动物模型,寻找用于心衰心脏结构重构的治疗或辅助治疗新药物。


  我们进一步证实心衰的结构重构是一个动态演变的过程,寻找出调控这一动态过程的关键性靶分子或许是遏制心衰进展的重要一环。倡导心衰防治关口应向前推移,对心衰的防治需要对心脏结构重构做到早发现、早诊断和早干预。


  在压力负荷引起的心力衰竭中,我们发现心肌组织中CSTB、NOD2、Nek6的表达水平随着心衰的进展逐渐增加,这些蛋白缺失后均加重衰竭心脏的结构重构,心肌细胞中分别过表达这些蛋白则减轻AngII等诱导的重构。MnK1与TRAF5仅在心衰早期明显增加,随着心衰的进一步加重,其表达反而逐渐降低。在糖尿病相关性心衰中,持续过表达CTRP3可以显著缓解高糖引起的心脏结构重构。不仅局限于直接导致心脏结构改变的心肌细胞和成纤维细胞,心脏组织中的其他细胞,包括内皮细胞、炎症细胞以及各种细胞因子对心衰结构重构也有重要影响。我们发现抑制 CD4+T淋巴细胞中的表面肿瘤坏死因子受体家族的OX40和转录因子T-bet在心衰结构重构的早期,其表达即显著增加,从而改善炎症引起的心衰结构重构;在缺血再灌注损伤引起的心衰中,细胞因子IL-33激活PKCβII抑制JNK1,缓解心衰结构重构的恶化。


  我们在心衰动物模型中试验了 30 余种中药提取的天然化合物单体对压力、缺血、炎症和糖尿病引起的心衰结构重构中的作用及其机制。发现积雪草酸、栀子苷、黄芩素、咖啡酸苯乙酯、肉桂醛等通过不同的机制对心衰的结构重构具有一定的防治作用。


  我们也研究临床上已有药物在心衰结构重构中的作用及机制的研究。发现了PPARα激动剂苯扎贝特和PPARγ激动剂匹格列酮抑制Akt/GSK3和MAPK改善AB诱导的心衰小鼠的心脏结构重构;免疫抑制剂来氟米特抑制FYN/AKT遏制成纤维细胞向肌成纤维细胞转变改善压力负荷引起的心衰结构重构。


    2019/4/2 13:50:57     访问数:743
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