中医药在冠心病患者心理应激性心肌缺血循证药物康复中的应用现状

  多项临床研究表明,高达30%-70%的冠心病患者可在精神心理压力应激下诱发心肌缺血,称之为心理应激性心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia, MSIMI),其不同于运动或药物负荷为诱发因素所导致的心肌缺血。MSIMI 除影响生活质量外,还会导致不良心脏事件的风险增加,且独立于其他传统危险因素[1-2]。荟萃分析发现MSIMI可使冠心病患者心血管终点事件的发生率或总病死率增加2倍[3]。


  现代医学对MSIMI的治疗,多在冠心病循证规范用药的基础上,使用针对精神心理障碍的药物,包括选择性 5-HT再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素和5-HT能再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药等,可以有效提高患者生活质量并改善预后。但由于单纯接受西医治疗存在患者依从性不佳及药物副作用等局限性,发挥中医药具有多靶点、多途径治疗的优势,研究中医药在冠心病MSIMI治疗和康复中的作用,具有重要临床意义[3-4]。


1.心理应激性心肌缺血的现代认识


  目前MSIMI的具体机制尚不完全清楚,女性、左室功能不良、肥胖等都是MSIMI的危险因素。可能机制涉及血小板聚集、炎性因子、冠状动脉微血管舒缩功能障碍、基因多态性[5-7]等方面,紧张、恐惧、烦躁、焦虑、愤怒、冲动以及重度抑郁等心理应激因素可使人体的交感张力骤增,儿茶酚胺释放增多,导致心肌细胞的肥大、凋亡、心脏重构,β-血小板球蛋白和血小板因子4等活性物质显著增加,从而促使冠脉中斑块的形成和破裂。紧张、恐惧、烦躁等心理应激因素也可引起严重的冠脉痉挛,严重可引起心肌梗死。


  REMIT研究入选了270例缺血性心脏病患者,均进行一组3种压力应激测试,其中43.44%符合MSIMI,18.15%为正常左室反应者(NLVR)。与NLVR组相比,MSIMI组对肾上腺素、胶原、5 -羟色胺(5-HT) + ADP诱导的血小板聚集均表现为更高的聚集反应,提示压力应激诱发的血小板聚集性的动态变化可能是MSIMI的潜在机制,压力应激诱导的血小板高反应性和心血管事件相关[8]。静息状态下,与男性相比,女性对5 -羟色胺和肾上腺素的血小板聚集反应更高;精神压力后,女性有更高的MSIMI发生率(57%比41%,p < 0.04),表达了更多的负面和更少的积极情绪,且对胶原诱导的血小板聚集反应比男性高(p = 0.04) [ 9]。5-羟色胺升高介导的血小板聚集是抑郁合并心梗的潜在机制,血小板活性增高会增加心梗伴抑郁症患者心脏病事件发生的几率[10]。


  自主神经功能失调和炎症因子的生成也与MSIMI有关。急性情绪反应性精神压力(MS)可引起影响预后的心功能和心肌灌注的缺损以及慢性炎症[11]。心理应激后,女性和男性炎症因子IL-6浓度均升高,而50岁以内女性IL-6浓度为男性的2倍。心梗后,50岁以内的女性与年龄匹配的男性相比,有明显的更高的炎症因子水平[12]。与同年龄男性相比,年轻女性心梗后MSIMI的发生率更高,预后较差,更高的炎症状态可能解释这种性别差异。心理应激和腺苷诱导的心肌缺血之间具有高度一致性,对34例心衰病史超过3月且射血分数低于40%的冠心病患者,在分别腺苷负荷和心理应激后进行心肌灌注SPECT成像,应激后30分钟和应激前相比,内皮素-1和IL-6升高,IL-10降低。左室舒张末容积和收缩末容积在心理应激和腺苷负荷后均较静息状态下增加,两组之间没有显著差异[13]。炎症因子如TNF-α,IL - 1和IL- 6在抑郁患者高表达,刺激中枢5 -HT神经传递,与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)过渡活跃有关,也通过多种机制参与了其他应激诱导的疾病如心肌梗死和冠心病的发生和进展[14]。


  心脏微循环障碍可能是精神压力和短暂心肌缺血之间相互作用的关键环节,是MSIMI的促发因素[7]。MSIMI的发展可能是将来心脏事件的一个“沉默”指标。在多个心理应激试验中,受试者冠状动脉微小循环舒缩反应发生了显著改变。在健康人群中,精神压力可引起冠状动脉血流增加,冠状微小血管扩张,而在冠心病患者中,微小血管扩张受阻,导致供血供氧减少,引发心肌缺血。研究发现,在精神压力刺激下,冠状动脉粥样硬化狭窄节段收缩且血流量降低,而在光滑的心外膜血管可观察到血管扩张和血流量增多[15]。这些研究均表明MSIMI的发生与心理应激引起的冠状动脉微小循环的舒缩障碍密切相关。


2.中医药对心理应激性心肌缺血的研究现状


  心理应激性心肌缺血(MSIMI)属中医学“郁证”、“ 胸痹”、“心悸”等范畴,常由焦虑、抑郁、恐惧等情志过极引起气血运行失常,致使心气虚损、肝失疏泄、心气郁结、心脉痹阻等。轻者可仅有胸闷、心悸、情绪不宁等症状,重者可因忧虑恐惧本病恶化,忧思竭虑,甚或恐悲交加,出现心惊胆怯、夜寐不安、腹满纳呆、心悸怔忡、胸闷心痛等,久之旧病不瘥,又添变证,甚者可出现真心痛、厥证等变证。


  MSIMI临床以女性发病率高于男性,这与女子的生理特点有关。《临证指南医案》云:“女子以肝为先天。”妇女以血为重,行经耗血,妊娠血聚养胎,分娩出血,以致女子有余于气而不足于血。常因思虑忧郁,肝血暗耗,心神失养,发为心悸,或长期压力恼怒,肝气郁而不畅,血脉因而淤滞,心脉痹阻,发为胸闷。


  近年来,国内学者对冠心病心理应激性心肌缺血的中医药治疗开展了不少研究。2016年《中华心血管病杂志》公布的《心理应激导致稳定性冠心病患者心肌缺血的诊断与治疗专家共识》推荐的用于治疗MSIMI的中成药包括振源胶囊(益气通脉、宁心安神),心可舒片(活血化瘀、行气止痛),心灵丸(活血化瘀、益气通脉、宁心安神),复方丹参滴丸(活血化瘀、理气止痛)、乌灵胶囊(补肾健脑、养心安神)[3]。


  基础研究方面,多采用心肌缺血合并情绪应激模型,观察益气活血宁神中药对其影响。如万婷[16]等以慢性非可预见性应激刺激结合大鼠腹腔注射异丙肾上腺素(ISO)的方法下的心肌缺血动物复合模型,结果发现益气活血药可能通过影响脂联素在脑海马体、心肌组织中的含量,抑制炎症反应,抑制细胞凋亡等等,改善心肌缺血;同时也通过影响脑以及相关神经体液调节因素,影响模型大鼠的心理状态。刘梅颜[17]等采用强迫游泳试验结合冠脉结扎造成心梗合并抑郁大鼠模型,采用益气活血中药(三七、人参、珍珠)预处理,结果发现益气活血药物预处理能改善心梗、抑郁、心梗+抑郁等应激造成的血清、血小板5-HT水平下降的情况。

 

  临床研究方面,多以冠心病合并焦虑抑郁的患者为研究对象,观察药物多集中于活血化瘀、疏肝健脾、益气养心、宁心安神等中药复方。如刘梅颜[ 4 ]等以冠心病共病抑郁或焦虑等心理问题的MSIMI患者为研究对象,在常规治疗的基础上加用心可舒片进行中西医结合治疗,以安慰剂做对照,观察两组在8周治疗后抑郁、焦虑等精神心理因素及相关生理指标的变化,结果治疗组左心室缩短分数LVFS明显升高,血清Hcy、PHQ-9量表评分、GAD-7量表评分均明显降低,认为常规治疗基础上加用心可舒片可改善MSIMI患者的精神心理状态和左心室收缩功能。孙月园[18 ]等采用疏肝健脾养心安神之怡心汤治疗冠心病稳定型心绞痛合并焦虑抑郁的患者,治疗组在改善焦虑积分和抑郁积分方面明显优于对照组,治疗组的中医证候总有效率和心绞痛有效率均高于对照组(P<0.01)。 刘芊[19]等将 70 例伴有焦虑的冠心病患者随机分为两组,治疗组在常规治疗基础上加用疏肝宁心汤加减及心理治疗。结果经服用中药及配合心理治疗后,效果明显提高(P<0.01) ,汉密顿焦虑量表评分干预组明显低于对照组(P<0.01) 。叶庆红等[20]以78例PCI手术前后合并焦虑、抑郁的老年患者为例,通过在基础治疗同时分别给予舒肝解郁胶囊及帕罗西汀片治疗的方法将患者分为对照组和观察组两组,结果发现,舒肝解郁胶囊治疗的患者抑郁症状得到缓解的总有效率为89.7%,优于使用帕罗西汀片治疗的患者((P<0.05)。


3.问题与展望


  目前,以益气活血、疏肝健脾、宁心安神等为基础的中医治疗对心理应激性心肌缺血或冠心病合并焦虑抑郁等情绪障碍显示出了较好的临床疗效和应用前景,但存在以下一些问题:1. 对心理应激缺乏统一的标准,很少用到国际上常用的标准刺激程序诱发MSIMI,包括心算(mental arithmetic)、伴随愤怒回忆的公众演讲(public speaking with anger recall)、镜描 (mirror trace)、干扰性色卡测试(stropcolor test)等能够诱发心理应激的方法。2. 临床观察样本量偏小,缺乏高级别的随机对照研究的证据,且缺乏对不良事件等终点指标的观察。3.研究药物多为经验方或自拟方,尚缺乏具有高质量循证证据的治疗MSIMI的复方制剂。


  综上,心理应激性心肌缺血的发生与“心主血脉”和“心主神明”的功能失常有关,病位在心,兼及肝脾肾他脏。治疗以调和气血、补虚泻实、心肝同治、调理心神为主要治疗法则。目前中医治疗心理应激性心肌缺血因其安全性高、多靶点、整体调节的优势已展示了良好的应用前景,今后有待进一步规范标准,开展高质量的随机对照研究,提供高级别的循证证据,促进临床转化应用,为冠心病MSIMI的中医康复提供循证用药依据。


    2019/5/7 10:05:14     访问数:175
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