急性心肌梗死再灌注心肌内出血

作者:李拥军[1] 常亮[1] 
单位:河北医科大学第二医院[1]

   急性心肌梗死是心血管疾病的急危重症,且具有高发病、高死亡和高花费的特点,因此对其治疗和临床操作的研究都具有重要意义。China PEACE系列研究于2012年正式开展,由国家心血管中心阜外医院和美国耶鲁大学共同设计、运行和管理,研究共入选13815份病历,研究医院包括城市地区的58家三级医院和5家二级医院,农村地区的99家县级医院。发现,我国2001年至2011年急性ST段抬高型心肌梗死(Acute st-segment elevation myocardial infarction, STEMI)住院率明显增高,住院人数从2001年的46773人大幅增加到2011年的212666人,十年间STEMI住院患者的人数翻了两番。最近10年,随着我国逐渐步入老龄化社会,STEMI的发病率和住院率继续呈现出逐年增加的趋势。


  急性心肌梗死的治疗目标一直都是缩小梗死面积、保护心功能、防止并发症、降低死亡率、改善预后。但是在上世纪80年代之前,STEMI的死亡率一直都是高居不下,80年代以后STEMI的治疗进入溶栓时代,在溶栓时代STEMI的死亡率有了明显的下降。最近10几年间,因为介入的快速发展,以及胸痛中心的建设,STEMI的死亡率有了进一步的降低。


  在二十世纪 80 年代再灌注治疗引入前,心肌内出血的报道较少。当人们开始通过链激酶、尿激酶或重组组织纤溶酶原激活物进行溶栓之后,发现再灌注可以引起再灌注梗死区域的心肌内出血,与缺血性脑卒中向出血性脑卒中转化类似。心肌内出血的机制是严重缺血引发心肌微血管损伤,主要表现为内皮细胞肿胀,缺血处内皮黏附蛋白和紧密连接蛋白产生间隙,内皮层出现缝隙。受损微血管在发生再灌注后,会出现血细胞外溢,进一步损伤心肌细胞。在缺血情况下导致心肌细胞密度降低、细胞间连接松散、心肌细胞及内皮细胞肿胀,增加心肌内出血风险,但是并不会直接导致心肌内出血,再灌注将进一步损害上述情况,导致内皮间出现缺口,从缺口溢出红细胞和EMPs,微血管破坏、水肿和心肌坏死。


  再灌注后的第一周中,检测心肌内出血的“金标准”手段是心脏 MRI,已有研究确证 MRI 可特异性地检测心肌内出血。MRI 的各种序列(T1,T2 和 T2*)均可用于心肌内出血的评估,并与组织病理学结果一致。其中 T2 和 T2* 序列应用最广,因为它们在探测心肌内出血中的诊断价值高于 T1 序列。如果在钆增强心脏 MRI 中联合 T2 和 T2* 序列进行成像,就可以清楚的区分并描绘出心肌的四个特定区域:水肿区域、心肌内出血区域、梗死组织区域和微血管损伤区域。


  患者发生 STEMI 时,心肌坏死区域会以波阵面形式从心内膜下向心外膜扩展,而心肌内出血位置的分布与心肌坏死区域的分布模式相似。从横切面来看,梗死核心处可见心肌内出血,靠近梗死区域外缘处心肌内出血逐步减少,梗死区域外缘称为梗死周边区,核心与周边区分界明显。如果再灌注诱导的缺血性微血管损伤确实是心肌内出血的罪魁祸首,理论上讲,不进行再灌注治疗就不会出现这一结局。尸检结果验证了这一假设:未接受治疗的 AMI 患者没有发生心肌内出血。再灌注后心肌内出血总是出现在心肌坏死区域内,提示出血是严重缺血再灌注的结果,而不是导致严重缺血的原因。上世纪80年代的一项研究,溶栓组入选30名日本心梗患者,给予冠脉内尿激酶溶栓,对照组予以常规药物治疗,研究发现70%溶栓治疗患者出现了不同程度的心肌内出血,明显的心肌内出血主要发生在溶栓后9小时-11天或者心梗后15小时-11天。


  进入21世纪,随着介入治疗的推广,以及介入水平的提高,三级医院急诊PCI从10.6%升至28.1%,静脉溶栓率从42%降至18%。急诊PCI相较溶栓的主要优势之一就是更低的出血发生率,所以人们理所当然地以为,如果不溶栓而只进行 PCI 也许可以很大程度上解决心肌内出血的问题。但是,事实并非如此,STEMI患者实施急诊PCI后仍然有25%-50%的患者出现了心肌内出血。华西医科大学发表的一项观察性队列研究,入选63例在发病12小时内行PPCI的STEMI患者,使用3.0T CMR检测微循环障碍和心肌内出血,发现STEMI患者在发病4-6h内接受PCI心肌内出血发生率最高。其原因推测与实施急诊PCI的时机密切相关,更早的进行急诊PCI,内皮损伤程度较轻,完整性好,故而心肌出血发生率较低;更晚的实施急诊PCI,此时心肌微循环已然损毁,开通心外膜血管,血液再灌注后心肌微循环水平依然没有得到灌注,自然不会发生心肌内出血;只有在微循环未完全损毁,仍能够得到灌注,此时内皮层出现缝隙,受损微血管在发生再灌注后,会出现血细胞外溢,导致心肌内出血。有研究证实,PCI术后合并心肌内出血心梗面积大,术后心肌内出血所挽救心肌面积更少。而且,PCI术后合并心肌内出血的患者,初期心功能更差,术后心功能的恢复也更差,PCI后心肌内出血是影响心室重构的独立危险因素。此外,PCI后合并心肌内出血,有着更高的死亡、再梗死和新的充血性心力衰竭事件,其中高危患者的不良事件发生率是患者的4倍。


  增加再灌注心肌内出血的因素主要包括:梗死相关血管为前降支、低TIMI血流、入院高血糖、长时间ST段改变,而良好的侧支循环可以降低心肌内出血发生率。另外,在肝素/比伐卢定基础上联用GPIIb/IIIa受体拮抗剂也会增加再灌注心肌内出血的发生率。缺血后适应可以降低心肌梗死范围,但是未明显减少微循环障碍和心肌内出血。血压过低导致心肌灌注不足,增加心梗面积,增加心肌内出血;而血压过高则会增加血管灌注压,也会增加心肌内出血的发生。


  在心肌梗死大鼠体内研究证明,心肌再灌注之前或之后,Src-激酶抑制剂——血管生成素相关蛋白4或者酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼(可预防 VEGF 诱导的渗漏)具有良好疗效。血管生成素相关蛋白4可减轻血管渗漏程度,并降低无复流的程度。血管生成素-1治疗可减轻血管渗漏和心肌坏死程度,并保护心脏功能。不过该治疗在临床中的疗效仍有待验证。MMP家族蛋白,特别是MMP9,可以降解血管基底膜,导致血管内物质外溢。抑制MMP9可以降低出血风险,可以通过在再灌注前去除血液中的白细胞或是利用MMP9抑制剂,如他汀类药物。


  总之,应更早的、争分夺秒的实现再灌注,在内皮完整的情况下再灌注可以挽救心肌,而随着时间的延长,出现内皮损害、不完整,再灌注会导致心肌内出血,降低再灌注的获益。


    2019/6/10 14:57:23     访问数:314
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