动脉血栓形成的可视化分子影像研究进展

  心血管疾病是全球范围内导致残疾和死亡的重要病因,动脉粥样硬化易损斑块破裂诱发的血栓形成则是急性心血管事件发生的最主要的病理机制[1,2]。及时准确的发现易损斑块、尽早地预警动脉血栓发生对于疾病的防治至关重要。


  目前,已经有多种成像技术在临床上用于血栓的监测,如超声、计算机断层扫描技术(CT)、核磁共振成像技术(MRI)、正电子发射断层成像(PET)和单光子发射断层成像(SPECT)等,但主要通过对血管血流灌注的缺损进行血栓的间接影像学诊断,而缺乏针对血栓的直接、可视化方法[3,4]。分子影像是将分子生物学与医学影像学相结合,对生物体内病理生理过程定性、定量以及可视化的一门新兴学科,通过将化学、物理学、分子生物学和医学影像学等学科交叉融合到一起,构建特定的功能成像探针,不仅在基础的解剖层面,而且对疾病的病理生理过程和状态有新的呈现。近年来,通过分子影像技术构建血栓靶向性的分子探针,并使用多种不同的成像方式对血栓进行监测,使得血栓在无创、快速和准确的诊断方面有着快速的进步。


1.动脉血栓形成机制及血栓成像的分子靶点


  动脉血栓的形成主要是由于血管壁的损伤或动脉粥样硬化斑块破裂引起。当内皮损伤时,内皮下的细胞外基质(ECM)暴露,循环中的vWF因子与内皮下的胶原相结合[5],血小板再通过表面表达血小板粘附受体GPIb/IX/V与vWF结合[6,7],可溶性vWF不与血小板发生反应,防止血小板在正常血液循环中聚集,但固定在胶原蛋白上的vWF对流动的血小板具有高度反应性。血小板活化后,凝血因子VII和XI的表达、纤维蛋白原募集以及凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,血小板与纤维蛋白结合最终形成血栓,动脉血栓的主要成分以血小板和纤维蛋白为主[8]。对于分子影像来说,首先需要选择血栓的特异性分子靶点,血栓的表面存在很多特异性的表位,包括活化后的凝血酶、纤维蛋白以及活化血小板表面的抗原如P-selection,GPIIb/IIIa等,这些重要的分子靶点在近年来血栓分子影像的研究中起到了重要的作用。


2.动脉血栓的分子影像技术


  目前应用于动脉血栓分子成像有多种模态, 主要有超声造影(CEU)、核磁共振成像(MRI)、核素成像(PET/SPECT)和计算机断层扫描(CT)等。其中超声声学造影已经在临床中应用并对临床决策有一定的指导意义,还有一些仍在研究阶段[9]。这些成像方式都有其各自的优点和缺点。


  2.1动脉血栓的核磁共振成像(MRI)


  核磁共振成像(MRI)的成像原理是通过质子在磁场中自旋引起的物质本征弛豫时间的不同来识别不同组分,拥有优秀的空间分辨率和组织分辨力,但图像获取延迟且在获取过程中易受影响导致图像质量不稳定。Song[10]等成功构建靶向纤维蛋白的磁性氧化铁纳米探针对小鼠心肌缺血-再灌注过程中的血栓形成进行成像,成像效果较好。Chaubet F[11]等通过将Gd-DOTA与P-selection配体相连接制备核磁共振成像对比剂CM8FS,并在体外血小板活化实验中检测到磁共振信号的改变。Schwarz M[12,13]等通过噬菌体展示技术筛选出可以特异性结合活化血小板表面抗原GPIIb/IIIa的单链抗体scfv,并连接到氧化铁微粒MPIOs构建靶向活化血小板的核磁共振成像对比剂,并在小鼠颈动脉血栓成像中成功观测到T2象信号减弱。Liu[14]等制备cRGD修饰的磁性四氧化三铁血栓靶向探针,并在小鼠腹主动脉血栓成像实验中获得成功。以上研究结果表明通过构建血栓靶向对比剂,可以增强核磁共振成像在血栓部位的靶向性,为未来的临床转化提供了多种新的思路。


  2.2计算机断层扫描与核素成像在动脉血栓中的应用


  计算机断层扫描(CT)拥有优秀的空间分辨率和较短的图像获取时间,目前是临床诊断冠状动脉疾病的最为普及的无创手段,但灵敏度较低、干扰因素较多,难以对分子水平的变化,在研究中多用于融合成像的解剖定位。Sung-Pil Kwon[15]等构建了靶向血栓的荧光/CT双模态金纳米颗粒分子探针,以SiO2和PEG修饰探针表面,并连接Cy5.5标记的可以特异性靶向凝血酶的多肽片段,在小鼠颈动脉成像上取得了较好的结果。SPECT和PET相对于其他成像技术(如光学和MRI)的一个主要优势是高灵敏度,但空间分辨率较差,常与CT等其他成像方式融合。Oliveira[16]等使用不同的放射性示踪剂( 68Ga,111In或99mTc),利用PET/SPECT/CT多模态成像对血栓进行成像。Ziegle M[17]等构建靶向活化血小板的scFv-64CuMeCOSar分子探针,该探针可以增加PET显像剂对血栓的特异性,并可以动态观察到血小板的活化及血栓形成。Starmans L.W[18]等构建了靶向纤维蛋白的99mTc-FibPep分子探针,其中多肽FibPep可以特异性结合纤维蛋白。相较于普通的99mTc,使用99mTc-FibPep对小血栓的成像更加清晰。Rezaeianpour S [19]等构建了含环肽CGPRPPC的[99mTc]-HYNIC-CGPRPP显像剂,CGPRPPC对纤维蛋白具有高亲和性,动脉血栓成像实验表明[99mTc]-HYNIC-CGPRPP拥有比99mTc更好的成像效果。结合依靠分子影像技术构建的分子探针,CT、PET等多种成像方式互补,可以实现高敏感性和高分辨率的血栓成像,为临床血栓疾病的早期、精确诊断提供了新的思路。


  2.3超声造影(CEU)


  超声声学造影是一项便捷低成本的成像方式,且具有很好的实时性,缺点则是组织探测深度较浅。lanza[20]等采用亲和素-生物素桥接的方式,将生物素化的抗纤维蛋抗体结合在脂质外壳上构建血栓靶向超声对比剂,在体实验中显著增强血栓处的回声强度。Wang X[21]实验组构建含有特异性靶向活化血小板的单链抗体scFv的超声微泡对比剂,在小鼠颈动脉血栓模型中观察到增强的超声信号,并将单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂连接到微泡上[22],实现了通过超声对小鼠颈动脉血栓的诊疗一体化,且在溶栓的同时不增加小鼠尾静脉出血时间,显示出超声对比剂对新生动脉血栓良好的特异性。Wu[23]等构建包含cRGD序列的超声对比剂,并在体外和小鼠腹主动脉血栓实验中成功观察到超声信号的增强。此外,有研究表明超声可通过声学空化作用使血栓溶解,微泡对比剂可以加速溶解过,靶向超声微泡对比剂包载药物的实验更为临床上血栓的早期诊断和靶向治疗提供新的思路。


3.展望


  分子影像学在动脉血栓性疾病的成像和治疗方面显示了广阔的应用前景,也取得了阶段性的进步,目前仍存在许多需要解决的问题。分子探针在生物体内的安全性、稳定性,靶向性,结合效率都有待进一步的提高。这些问题都值得我们更深入的讨论和研究。总之,随着分子影像学,生物化学,物理学,材料学等各学科领域的发展,分子影像学将在动脉血栓及其相关疾病的诊断和治疗中发挥更大的应用价值。


参考文献:略


    2019/8/12 22:07:07     访问数:460
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