中西医结合治疗心血管病临床试验的回顾与展望

作者:郝盼盼[1] 张运[1] 
单位:山东大学齐鲁医院[1]

  新中国成立以来,党和国家高度重视中西医结合事业的发展。进入20世纪80年代后,随机对照临床试验(RCT)不断显示出强大的科学魅力,已被公认为检验治疗方法有效性和安全性的金标准以及制定临床治疗指南的最佳证据。虽然我国应用传统中医药治疗心血管病的历史悠久,但应用RCT检验中西医结合疗法的最早研究发表在1993年。为了系统总结和客观评价中西医结合治疗心血管病的研究成果,我们利用本实验室所建立的检索和分析方法[1,2],对该领域的RCT进行了文献复习,并针对中西医结合治疗心血管病领域的未来发展提出建议。


一、文献检索和分析方法

  我们利用系列中英文关键词,检索了英文数据库PubMed和中文数据库中国知网、万方数据资源系统和维普中文科技期刊。在检出的文献中,排除基础研究、文献综述和汇总分析,剩余789篇中文文献和108篇英文文献,时间跨度为26年(1993—2019年)。为确保结论的可靠性,本文设计了严格的文献入选标准:(1)受试者根据国际标准被诊断为高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)、心律失常或慢性心力衰竭;(2)采用随机双盲设计比较中医药(或中医疗法)和安慰剂(或模拟疗法)即单模拟或比较中医药和西药即双模拟;(3)每组样本量≥50;(4)随访时间≥4周;(5)Jadad质量评分≥3分。依据上述标准,我们入选并系统分析了中西医结合治疗高血压、心律失常、ASCVD和慢性心力衰竭的43项高质量RCT。


二、中西医结合治疗心血管病的RCT分析


  1.中西医结合治疗原发性高血压:

  在中西医结合治疗原发性高血压的RCT中,筛选出符合入选标准的RCT 9项,其中7项研究的Jadad评分为5分,分别涉及天葵降压片、中孚降压胶囊、芪七连胶囊、降压胶囊、降压宝片和中医针灸,另外两项研究的Jadad评分为3分,分别研究了天麻钩藤饮和补肾和络方治疗原发性高血压的效果和安全性。


  新疆维吾尔自治区中医医院牵头的一项多中心RCT,将西药系统治疗后血压仍未达标的受试者随机分为天葵降压片联合西药组和天葵降压片模拟药(双盲单模拟)联合西药组,中西医结合治疗组的平均收缩压和平均舒张压与基线值和安慰剂组相比均具有统计学意义,但不良反应的发生率差异无统计学意义。中国中医科学院西苑医院寇秋爱课题组完成的多中心RCT将高血压患者随机分配至中孚降压胶囊组和贝那普利组,采用双盲双模拟设计,即中孚降压胶囊组联用贝那普利片模拟剂,贝那普利组联用中孚降压胶囊模拟剂。结果显示中孚降压胶囊组24 h平均收缩压和舒张压的下降幅度与贝那普利治疗组相比差异无统计学差异,两组均未发现明显不良反应。中国中医科学院西苑医院李浩课题组的2项RCT评价了降压胶囊在老年单纯收缩期高血压患者中的疗效和安全性,其中一项研究将老年单纯收缩期高血压患者随机分为降压胶囊联合尼莫地平模拟药(中药组)、降压胶囊联合尼莫地平(中西医结合组)以及降压胶囊模拟药联合尼莫地平(西药组),采用双盲双模拟设计,结果显示与西药组相比,中西医结合治疗组的24 h平均收缩压和白昼平均收缩压均显著降低,而舒张压和夜间平均收缩压的改善不明显。降压胶囊联合尼莫地平治疗具有良好的安全性[6]。另一项研究显示,在口服尼莫地平的基础上降压胶囊治疗较安慰剂显著降低患者的24 h、白天及夜间收缩压。


  山东中医药大学附属医院陆峰课题组将老年单纯收缩期高血压患者随机分为补肾和络方组和安慰剂组,两组同时给予规范化西药治疗,但研究报告未提供具体的随机化及盲法措施。与对照组相比,补肾和络方治疗可显著降低24 h平均收缩压、夜间平均收缩压和24 h平均动脉压,但对舒张压和白昼平均收缩压无明显影响。对照组需要2种以上降压药物联用的比例显著高于补肾和络方组。由广西中医药大学附属瑞康医院和解放军第四五六医院共同完成的一项RCT表明,硝苯地平联合芪七连胶囊的降压有效率显著高于硝苯地平联合安慰剂胶囊,但未提供具体的血压数值。由河南省中医药研究院附属医院和河南省高血压病医院联合完成的RCT显示,在中青年2级高血压患者中,西药联合降压宝片组的夜间偶测血压平均下降值显著高于单用西药组,但白天偶测血压两组间差异无统计学意义[10]。补肾和络方、芪七连胶囊及降压宝片治疗后未发生严重药物相关的不良反应。广西壮族自治区合浦县中医院陈小娟课题组比较了天麻钩藤饮联合卡托普利治疗与卡托普利单药治疗对高血压的疗效和安全性,发现治疗后两组血压均明显下降,但两组间差异无统计学意义[11]。新英格兰研究所Macklin等完成的SHARP研究将高血压受试者随机分为中医针灸组和有创性假针灸组,针灸组和假针灸组的降压效果差异无统计学意义。


  以上RCT证据表明,天葵降压片、中孚降压胶囊和降压胶囊可显著降低高血压患者的血压,天麻钩藤饮和针灸对血压无明显影响,补肾和络方、芪七连胶囊和降压宝片可能具有降压疗效,但证据尚不充分。然而,这些中药对血压和心血管事件的远期影响尚不清楚。


  2.中西医结合治疗心律失常:

  4项多中心RCT(Jadad评分均为5分)分别研究了中医药参松养心胶囊、稳心颗粒和定心方颗粒联合西药治疗对频发室性早搏的疗效及其安全性。南京医科大学第一附属医院曹克将课题组将非器质性心脏病患者随机分为参松养心胶囊组和安慰剂组,发现参松养心胶囊较安慰剂能显著降低室性早搏数量。器质性心脏病患者被随机分为参松养心胶囊组(参松养心胶囊联合美西律模拟剂)和美西律组(美西律联合参松养心胶囊模拟剂),参松养心胶囊减少室性早搏的疗效明显优于美西律。参松养心胶囊组未观察到不良事件。武汉大学人民医院黄从新课题组将心力衰竭合并频发室性早搏的受试者随机分成参松养心胶囊组和安慰剂组,结果显示参松养心胶囊组的早搏减少数量显著多于安慰剂组,左心室射血分数、NYHA心功能分级、外周血氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平及6 min步行距离等心功能指标改善程度亦明显优于安慰剂组,心血管复合终点事件和药物不良事件的发生率在两组间差异无统计学意义[14]。中国医学科学院阜外医院高润霖课题组将无器质性心脏病的频发室性早搏患者随机分成稳心颗粒组和安慰剂组,结果表明,与安慰剂相比,稳心颗粒治疗可有效减少室性早搏的数量和相关症状,且无药物相关不良反应[15]。南方医科大学贾钰华课题组将合并冠心病的室性早搏患者随机分为胺碘酮组、定心方颗粒剂组和中西医结合治疗组,采用双盲双模拟设计。结果显示,定心方颗粒剂改善室性早搏的有效率与胺碘酮相比无明显差异,但研究者未提供24 h室性早搏数量等数据[16]。


  首都医科大学附属北京朝阳医院杨新春课题组完成的多中心RCT(Jadad评分4分)将阵发性心房颤动发作患者随机分为合用参松养心胶囊和普罗帕酮片模拟剂组、合用合普罗帕酮片和参松养心胶囊模拟剂组以及合用参松养心胶囊和普罗帕酮片组,3组患者心房颤动发作频率、例数和持续时间均显著下降,但组间差异无统计学意义。参松养心治疗组不良反应的发生率显著低于普罗帕酮治疗组。


  中国医学科学院阜外医院浦介麟课题组完成的RCT(Jadad评分5分)将缓慢性心律失常患者随机分为参松养心胶囊组和安慰剂组,结果显示参松养心胶囊组的24 h平均心率升高值显著高于安慰剂组且无严重不良反应。南京医科大学第一附属医院曹克将课题组领导的多中心RCT(Jadad评分5分)将合并窦性心动过缓且有临床症状的频发室性早搏患者随机分为参松养心胶囊组和安慰剂组,结果显示与安慰剂相比,参松养心胶囊治疗显著减少24 h室性早搏数量并提高24 h平均心率,药物不良事件发生率在两组间差异无统计学意义。这些研究提示,参松养心胶囊具有双向调节心律的作用,在慢快综合征的治疗中具有独特优势。


  以上RCT证据表明,参松养心胶囊、稳心颗粒和定心方颗粒剂可安全有效地用于频发室性早搏的治疗。在缓慢性心律失常和慢快综合征的治疗中,参松养心胶囊独具优势。


  3.中西医结合治疗ASCVD:

  ASCVD包括心绞痛、心肌梗死、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作和外周动脉疾病等。山东大学齐鲁医院张运领导的多中心RCT(Jadad评分为5分)将颈动脉斑块患者在西医常规治疗的基础上随机分为通心络胶囊治疗组和安慰剂组,结果显示,与安慰剂组相比,通心络治疗组的颈动脉内中膜厚度、斑块面积、血管重构指数减低,主要心血管事件复合终点尤其是不稳定性心绞痛的发生显著减少,治疗相关不良反应两组间差异无统计学意义,表明通心络胶囊可延缓颈动脉粥样硬化的进展并减少不稳定性心绞痛的发生。中国医学科学院阜外医院杨跃进课题组和河北省中西医结合医药研究院吴以岭课题组领导的多中心RCT(Jadad评分4分)将接受急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和西医常规治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者随机分为通心络和安慰剂治疗组,结果显示,通心络较安慰剂可显著改善再灌注24 h后ST段恢复程度和心肌无复流的发生率,并改善SPECT测量的心肌灌注评分,严重不良事件在两组之间差异无统计学意义。


  中国医学科学院阜外医院陆宗良领导的多中心RCT(Jadad评分5分)将陈旧性心肌梗死患者随机分为血脂康治疗组和安慰剂组,结果显示,血脂康组的心血管事件主要终点的发生率显著低于安慰剂组,未见与治疗相关的不良事件。天津中医药大学张伯礼领导的多中心RCT(Jadad评分5分)将陈旧性心肌梗死患者随机分为芪参益气滴丸组和阿司匹林组,采用双盲双模拟设计,结果显示,两组间心血管事件主要终点的发生率无显著差异。芪参益气滴丸组与阿司匹林组相比,药物相关出血和胃酸反流事件减少。然而,该研究中两组患者的主要终点事件较少,影响了统计效能。


  广东省中医院吴焕林课题组领导的两项RCT评价了中药参术冠心方颗粒剂对冠心病的疗效。第一项研究(Jadad评分3分)将接受西医标准治疗的稳定性心绞痛患者随机分为参术冠心方组和安慰剂组,治疗后参术冠心方组较安慰剂组显著降低了心绞痛发作频率、持续时间及硝酸甘油用量。第二项研究(Jadad评分5)将接受PCI和标准西药治疗的心绞痛患者随机分成参术冠心方组和安慰剂组,治疗后两组间主要心血管事件发生率差异无统计学意义,但该研究的样本量较小。首都医科大学附属北京安贞医院的RCT(Jadad评分4分)将PCI术后的患者随机分为芎芍胶囊组和安慰剂组,结果显示,芎芍胶囊治疗可降低PCI术后再狭窄率,无药物相关不良事件的发生。香港中文大学Tam等的RCT(Jadad评分3分)将接受标准治疗的稳定型心绞痛患者随机分为丹参葛根胶囊和安慰剂治疗,证明丹参葛根胶囊治疗可显著改善肱动脉血流介导内皮依赖舒张功能和颈动脉内膜中层厚度且依从性良好。此外,几项RCT(Jadad评分3~4分)显示,与安慰剂相比,可达灵片、心灵丸、蜂胶总黄酮滴丸、通脉养心丸、五福心脑清胶囊及冠心止痛膏治疗可减少心绞痛的发作频率、持续时间以及硝酸甘油用量。然而,这些研究未提供心电图运动负荷试验或血管影像学数据,疗效证据不够充分。


  文献中仅有5项较高质量的RCT评价了中西医结合治疗缺血性卒中的疗效和安全性。新加坡的一项RCT(Jadad评分5分)将接受规范药物和康复治疗的脑梗死患者随机分为丹芪偏瘫胶囊组和安慰剂组,结果显示,丹芪偏瘫胶囊较安慰剂显著改善了神经功能恢复,研究结束时死亡和血管事件复合终点及药物不良反应在两组间无显著性差异。四川大学华西医院周东课题组领导的多中心RCT(Jadad评分5分)将前循环脑梗死的患者随机分为阿司匹林联合三七通舒胶囊治疗和阿司匹林联合三七通舒胶囊安慰剂治疗组,结果显示,中西医结合治疗较单用阿司匹林治疗显著改善神经功能损伤和日常活动。药物不良反应在两组间无显著差异。另外3项Jadad评分为4分的RCT显示,与安慰剂相比,脑心多泰胶囊、银杏叶片或地黄饮子片治疗能改善缺血性脑卒中患者的神经功能,但这些研究均未提供心血管事件和影像学数据。


  以上RCT证据表明,通心络胶囊和血脂康可用于ASCVD的二级预防,其他中医药缺乏改善心血管事件硬终点的证据。


  4.中西医结合治疗慢性心力衰竭:

  南京医科大学第一附属医院和中国医学科学院阜外医院领导的多中心RCT(Jadad评分5分)将接受标准西药治疗的慢性心力衰竭患者随机分为芪苈强心胶囊组和安慰剂组,结果显示,两组的NT-proBNP水平均较基线值降低,但芪苈强心胶囊组降低的绝对值和降低≥30%的患者比例均明显高于安慰剂组。此外,芪苈强心胶囊组的心功能改善程度显著优于安慰剂组,心血管事件复合终点的发生率明显低于安慰剂组,药物不良反应在两组间差异无统计学意义。广东省中医院邹旭领导的两项RCT评价了暖心胶囊治疗慢性心力衰竭的疗效和安全性。一项Jadad评分为5分的RCT将接受标准西药治疗的慢性心力衰竭患者随机分为暖心胶囊组和安慰剂组,结果显示,与安慰剂组相比,暖心胶囊组再入院率和急性心力衰竭的发生率降低,死亡率和药物不良反应在两组间无明显差异。另一项Jadad评分为3分的RCT将慢性心力衰竭患者随机分为暖心胶囊组和安慰剂组,治疗结果显示,暖心胶囊组的有效率显著高于安慰剂组,无治疗相关不良反应的发生,但未提供心血管事件、心脏超声、6 min步行试验和血液指标等数据[41]。此外,参草通脉颗粒、养心康片、益气化瘀胶囊、强心通脉汤和养心汤可有效改善慢性心力衰竭患者的心功能分级。然而,这些药物的研究缺乏多个心功能指标的相互印证,也未提供心血管事件等硬终点数据[。


  以上RCT证据表明,芪苈强心胶囊和暖心胶囊可安全有效地改善慢性心力衰竭患者的心功能,减少急性心力衰竭的发生率和再入院率。其他中医药尚缺乏充分疗效的证据。


三、中西医结合治疗心血管病领域中的问题和建议

  文献分析发现,已发表的中西医结合RCT研究普遍存在较严重的设计缺陷,这导致在检出的897篇中英文文献中,仅有43篇(4.8%)符合本文的入选标准。此外,已发表的中西医结合治疗指南存在制订方法不规范和RCT证据不足等问题。为了提高中西医结合治疗心血管病的临床和科研水平,我们提出如下建议:(1)组织由中医、西医、统计学专家参加的RCT专题培训班,掌握现代RCT的设计和分析方法;(2)组织由国内外高层次专家参加的RCT专题研讨会,探讨适合于中西医结合研究并为国际学术界认可的RCT设计新理念;(3)大力开展随机、双盲、安慰剂平行对照的大样本、多中心RCT,应使用外观和气味与治疗药物完全一致的安慰剂,采用严格的西医诊断标准入选受试者,将心血管事件硬终点或国际公认的中间终点作为主要终点并进行长期随访,所有研究必须通过伦理委员会的严格审查并获取所有受试者的知情同意书;(4)采用美国心脏病学院/美国心脏协会建议的方法修订中西医结合治疗指南,以高质量的RCT和汇总分析作为指南推荐意见的主要证据;(5)在国内西医指南更新时,应纳入高质量中西医结合RCT和汇总分析结果,并根据证据水平决定推荐等级,从而使具有RCT证据的中医药进入西医临床实践;(6)中医药治疗的精髓是在证候辩证的基础上进行个体化治疗,而现代西医治疗是在疾病诊断和分型基础上进行循证治疗。近年发表的中医药RCT设计和报告规范提出了中医证候RCT的研究方法,但中医辩证方法的标准化和定量化以及中医证候的预后意义等问题仍不明确。在西医疾病诊断的基础上进行标准化的中医辩证并选择对应证候的中成药进行随机和双盲治疗,是今后中西医结合治疗心血管病RCT研究的方向。


    2019/11/7 13:11:33     访问数:30
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