能量代谢与表观遗传交互作用在心血管疾病的研究进展荟萃

作者:孙爱军[1] 王鹏[1] 
单位:复旦大学附属中山医院[1]

  心血管疾病已经成为现代社会威胁人类健康的的公共卫生问题。根据《中国心血管病报告2018》,心血管病死亡占居民疾病死亡构成的40%,已经高于肿瘤及其他疾病,而我国居民心血管病(CVD)危险因素普遍暴露,呈现在低龄化、低收入群体中快速增长及个体聚集趋势[1,2],超过2.9亿的心血管疾病患者数量给我国社会经济发展带来了巨大的负担[3,4],同时中国心血管健康指数(CHI,Cardiovascular health index)报告显示,我国心血管疾病死亡率“拐点”尚未到来 [5,6]。随着治疗的进步,虽然心血管疾病等患者能够在入院后经PCI等治疗存活,但远期约有37.6%的患者在住院期间被诊断为首发心衰,而“神经内分泌”、“血流动力学紊乱”、“免疫炎症”等经典学说指导的治疗方案已经进入瓶颈,因此,有必要研发以能量代谢、表观遗传学等新机制为切入点的新型治疗策略,用于动脉粥样硬化性血管病、心力衰竭等疾病的防治。


  能量代谢紊乱是心血管疾病进展中的重要病变之一,且多种心血管疾病模型研究证实了能量代谢重塑或恢复正常能量代谢的心脏保护作用。例如,“能量耗竭学说”已成为国际心力衰竭研究领域的热点问题,学界将衰竭的心肌比喻为一台“缺乏燃料的引擎”,彰显了线粒体能量代谢在心衰治疗中的关键作用[7]。我们团队以及其他研究团队均发现,心肌线粒体能量代谢关键酶在心力衰竭的发生发展中起到非常重要的作用,靶向调控线粒体能量代谢关键酶表达或活性可以显著改善衰竭心肌的能量代谢,缓解心肌损伤[8],2019年我们团队发现ALDH2通过影响压力负荷影响成纤维祖细胞(FPCs)从骨髓到心脏组织的迁移,从而加剧了TAC引起的心脏纤维化发生以及心功能的恶化[9]。而在其调控机制方面,表观遗传因素发挥着不可替代的作用。除此之外,研究发现心肌内复杂的代谢网络为其它细胞活动提供了丰富的“信使”,这其中既包括氧气为代表的常规代谢因素,也有葡糖-6-磷酸、4HNE等代谢中间产物,这些代谢“信使”分子成为了能量代谢与其它细胞调控机制产生交互作用的物质基础及信号来源。


  表观遗传学修饰是细胞感知特定的外源性或内源性信号后对遗传物质转录做出的适应性改变,而正常有序的能量代谢是细胞正常完成表观遗传学调控的必要条件,同时,表观遗传学因素亦可通过调控代谢关键酶调控心血管疾病预后。已往研究虽然能够证实能量代谢是表观遗传学修饰的外源性信号来源之一,但这种信号传导至表观遗传学修饰的速度慢、效率低,其机制较为复杂,最新的研究提示表观遗传与能量代谢直接存在直接交互作用。目前研究较多的机制包括DNA甲基化、组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化,主要涉及动脉粥样硬化性血管病、心力衰竭等心血管疾病。


  在DNA甲基化方面,研究发现酒精及其代谢产物可以通过甲基供体等途径调控基因甲基化水平,进而影响心血管疾病进展[10],我们在缺血心肌中发现,缺氧会导致线粒体代谢关键酶乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因启动子区域异常高甲基化,从而抑制该酶表达,加剧心肌损伤,而使用地西他滨等药物干预可以通过抑制DNMT家族恢复基因启动子区域正常甲基化水平,进而恢复缺血心肌的ALDH2表达[11]。另外,缺血会导致血管内皮及炎症细胞DNA谱系异常表达,有研究发现缺血可致炎症细胞FOXP3基因DNA甲基化异常升高,进而影响动脉粥样硬化进展[12]。在组蛋白修饰方面,近几年的研究提示,表观遗传学调控酶很可能通过更为直接的交互作用感知外源性信号的改变,其中尤以组蛋白修饰最为明显[13]。组蛋白甲基化稳态对于心血管系统具有重要的病理生理意义,已往的观察性研究就发现同型半胱氨酸(Hcy)血症患者更容易罹患包括高血压在内的多种心血管疾病,而Hcy与体内的甲基代谢存在密切相关性。我们团队的最新研究证实晚期糖基化终产物可以经RAGE信号通路加剧缺血再灌注损伤,其机制涉及到组蛋白修饰[14]。另外,我们团队近期完成的一项研究发现H3K9甲基化酶SUV39H在缺血心肌存在异常高表达,而靶向抑制SUV39H可以恢复缺血心肌细胞的SIRT1表达,从而减少心肌梗死病变中的ROS生成,这提示表观遗传学因素可以调控心肌过氧化产物代谢 [15]。我们还发现靶向抑制巨噬细胞的MKL1可经组蛋白甲基化修饰作用调控MOF-NOX轴,缓解ROS引发的缺血再灌注损伤[16]。另外,还发现损伤心肌细胞能够借助辅酶FAD激活组蛋白LSD1从而感知细胞内氧气水平,并经组蛋白去甲基化作用缓解缺血所致的磷脂代谢通路紊乱[17]。组蛋白乙酰化是心血管疾病研究较早的表观遗传领域,最新的一项研究通过大规模测序,解析了心衰发生发展中 H3K27乙酰化的变化特征,并构建了H3K27乙酰化等表观遗传学标记与能量代谢的交互作用网络[18]。另外,有研究证实脂肪酸氧化是维持心脏正常功能的重要代谢信号,其机制涉及到多个代谢相关基因组蛋白乙酰化等[19]。2019年最新研究发现肥胖所致的JunD表观遗传修饰改变会导致心脏脂肪酸代谢异常,加剧心肌损伤[20]。另有研究团队发现超氧化物歧化酶(SOD)参与到衰老心脏的能量代谢及表观遗传调控,其机制涉及到沉默信息调节因子(Sir2)及相关感知信号因子[21]。基于类似的研究证据,学界认为心血管领域的表观遗传学与能量代谢之间不存在信号传导“鸿沟”,这种更为直接更为高效的交互作用能够更好辅助我们揭示新的心血管保护靶点、制定新的治疗策略[22]。


  总之,表观遗传因素与能量代谢在各种病理刺激下的心肌保护中相辅相成,影响心肌细胞的命运。更重要的是,表观遗传因素与能量代谢的直接交互作用为心肌保护提供了新的靶点及诊疗思路,这对于改善心血管疾病患者的预后,延长心衰患者的远期生存有着积极的临床意义。


参考文献:略


    2019/11/8 19:10:56     访问数:168
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏