前列环素类药物在肺动脉高压中的临床应用和治疗进展

作者:陈雨思[1] 李江[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]

  肺动脉高压(PAH)是一类慢性进行性的恶性肺血管疾病,其主要病理生理学特征为肺血管持续性收缩及重构,导致肺血管阻力进行性增高,最后引起肺动脉压力升高以及不同程度右心功能衰竭。PAH是一个血流动力学的概念,其诊断标准是:在海平面静息状态下,肺动脉平均压(mPAP)≥25mmHg,同时肺小动脉楔≤15mmHg,肺血管阻力(PVR)>3 Wood单位。目前PAH的靶向药物有3种,主要针对三个途径即一氧化氮途径、内皮素途径及前列环素途径,其机理是抑制肺动脉的收缩和促进肺动脉的舒张,抑制平滑肌细胞增生等。PAH患者在合理使用靶向药物后能够明显地改善症状,提高6分钟步行距离(6MWD),降低PVR和mPAP,降低住院率。事实上,PAH治疗的终极目标应该是逆转病程的发展,把肺动脉压力控制在正常范围内,有迹象显示前列环素类药物可能在这方面表现出独特的优势,但由于多种原因,前列环素类药物在临床上的使用远远不够。本文复习了近年来前列环素类药物在PAH治疗中的文献,对该类药物的作用机制、临床应用和未来前景进行综述。


一、前列环素类药物的作用机制:

  1.内源性前列环素的生成:生理性的前列环素(PGI2)主要有血管内皮细胞产生,细胞膜上的磷脂经磷脂酶A2(PLA2)和磷脂酶C(PLC)水解释放成花生四烯酸(AA),AA经环氧合酶(COX)的代谢分为两步,首先AA在COX的作用下转化为前列腺素G2(PGG2),然后PGG2在过氧化物酶的作用下生成前列腺素H2(PGH2),PGH2在前列环素合酶的作用下生成PGI2[1] 。PGI2的主要作用是舒张血管,抑制细胞增殖,抑制血小板聚集和抗炎。研究显示PAH患者的前列环素合成酶减少导致PGI2减少,血栓素(TXA2)增多[2-4] 。因此提示我们:外源性的补充PGI2及其类似物可以恢复PGI2和TXA2动态平衡,达到治疗PAH的目的。


  2.受体的分布与作用:(1)前列腺素类受体均属于G蛋白偶联受体[5] 。经典的前列腺素受体主要有8种,分别是DP,EP1–4,FP, IP,和 TP [6] 。按照调节血管收缩舒张的功能,前列腺素受体可以被分为:舒张受体(IP,DP1,EP2,EP4)和收缩受体(EP1,EP3,FP,TP)[7] 。在肺动脉中只有IP、EP3和TP受体表达,而DP1,EP1,EP2,EP4,和FP在肺动脉中无功能表达[8] ,因此在肺动脉中IP是唯一可以舒张肺动脉的前列腺素类受体。PGI2及其类似物不仅可以与前列环素受体(IP)结合,还可能与肺动脉中的其他前列素类受体(EP3、TP)结合导致反向肺血管收缩、促进细胞增殖、促进血小板聚集和促炎等作用(详见表1)[2] 。前列腺素类受体还分布在其他组织器官,如在外周血管中DP,EP1–4,FP, IP,和 TP均有分布[6],神经上分布有EP1、EP3、EP4、IP[9],消化道亦有8种前列腺素类受体的分布[10],这些受体均可以与PGI2及其类似物结合,产生相应的一些治疗外作用。(2)研究发现,PGI2及其类似物能与过氧化物酶增殖体激活受体(PPARs)结合发挥作用。PPARs属于核受体超级家族,有3种亚型:PPARα,PPARβ,PPARγ,其中与PAH治疗最相关的是PPARγ,PGI2通过IP与PPARγ间接作用抑制血管平滑肌的迁移,增殖[11, 12] 。


  3.细胞内信号转导通路:

  3.1.PGI2及其类似物与舒张型受体结合,激活Gs型G蛋白偶联受体,活化的G蛋白进一步激活腺苷酸环化酶(AC),AC作用于ATP,使ATP变为cAMP,cAMP浓度升高,激活cAMP依赖的蛋白激酶(PKA)。在肺动脉中,PKA的增加可以使血管舒张,抑制肺动脉平滑肌(PASMC)的增殖和迁移[14];在血小板中可以抑制血小板的聚集[15];在组织中还有抗炎的作用[16] 。


  3.2.PGI2及其类似物与EP3结合,激活Gi型G蛋白偶联受体,抑制AC ,导致cAMP减少,使血管收缩[7, 17]。PGI2及其类似物与收缩型受体(EP1、FP、TP)结合,激活Gq型G蛋白偶联受体,抑制AC致cAMP减少或者激活磷脂酶C(PLC),导致钙离子增多,引起血管收缩,平滑肌增殖,血小板聚集(TP和EP3)以及参与炎症中的各种作用[18] 。


  3.3.PGI2及其类似物与PPARs作用的信号通路,成网状,其中主要的是PGI2与PPARγ作用后,可以加强BMPRII 信号通路,BMPRII配体激活后,使I型受体(ALK1、ALK2、ALK3或ALK6)磷酸化,进一步导致Smad1/5/8磷酸化,在Smad4磷酸化后与磷酸化的Smad1/5/8形成复合物,转运至细胞核,调节抑制生长和促进凋亡的靶基因的表达[19],在抑制PASMC增殖、迁移,促进其凋亡中发挥重要作用。


二、临床常用的前列环素类药物: 


  1.药物分类:目前临床上已获得批准使用的前列环素通路靶向药物可以分为三类:

  (1)人工合成的前列环素:依前列醇[20];(2)前列环素类似物:伊洛前列素[21],曲前列尼尔[22],贝前列素钠[23];(3)前列环素受体激动剂:司来帕格[24]。


  2.前列环素类药物的副作用

  副作用可以分为常见副作用和与给药途经相关的副作用。


  (1)常见副作用:低血压、面部潮红、头晕、头疼、外周水肿(药物与外周血管分布的8种前列腺素类受体结合引起外周血管的扩张[6]),下颌疼痛(药物与神经上分布的EP1、EP3、EP4、IP结合导致神经痛[9]),恶心、呕吐、腹泻(药物与消化道分布的8种前列腺素类受体结合产生的副作用[10])等。


  (2)与给药途经相关的副作用:1)与静脉注射用药相关的副作用:脓毒症,败血症,感染性休克,静脉血栓,肺栓塞[25, 26] 。2)与皮下注射用药有关的副作用:注射部位剧烈疼痛[22, 27]。3)与雾化吸入用药相关的副作用:咳嗽,支气管痉挛,咽喉刺激,咽喉疼痛[28]。4)与口服用药相关的副作用:关节痛[29],腹泻较其他途径更常见[30, 31] 。


  3.不同给药途径的比较与选择:

  (1)静脉及皮下注射:是重症PAH患者的首选前列环素类药物给药方式,可以明显改善患者的血流动力学指标,血流动力学稳定后可以安全停用胃肠外前列环素类药物[32] 。皮下注射时,患者常常由于局部难以忍受的刺痛而拒绝治疗,此时在密切监护下,可以转换为中心静脉注射给药[26] 。

  (2)雾化吸入:首先,雾化吸入使药物直接到达

  患病的靶器官,使局部剂量更高而全身毒性更小。其次,雾化吸入对肺脏的通气血流比值影响更小,进而对气体交换影响微弱。最后,就同一种药而言,雾化吸入用药量更少,可以减少花费,减轻病人的负担。雾化吸入最佳的适应症是已经使用一种或两种口服药物,尚未达到改善目标,但没有候选药物或病情尚未恶化到需要输液治疗的患者[28] 。

  (3)口服:口服药物患者服用方便,依从性好,可改善未接受其他治疗的PAH患者的运动能力。口服药物可以为不需要更多强化治疗的PAH患者提供使用方便的一线前列环素治疗方案[33, 34] 。


  4.各种前列环素类药物的应用。

  (1)依前列醇:依前列醇为人工合成的PGI2,是目前WHO心功能Ⅳ级PAH患者的首选治疗药物[35, 36]。在人体血液中的半衰期3-5分钟[37] ,见光易分解,需低温保藏。临床应用需持续深静脉输注,使用不方便。依前列醇的起始剂量为20-40ng/(kg·min)[38] ,最高剂量可超过100 ng/(kg·min)以上[39]。


  (2)伊洛前列素:伊洛前列素是前列环素类似物,半衰期20-30分钟[40],可以雾化吸入,10-20µg,每日6-9次[41],也可以静脉泵入,0.5-4.0 ng/(kg·min)[42]。吸入伊洛前列素2-5分钟起效,可快速降低肺血管阻力,增加心输出量,适用于WHO心功能III-IV级患者及肺高压危象的抢救和治疗[43] 。


  (3)曲前列尼尔:曲前列尼尔是一种化学性质稳定的前列环素类似物,是目前国内唯一静脉/皮下注射治疗PAH的靶向药物,半衰期约为4小时[44] ,有多种剂型,可皮下或静脉注射给药,也可通过雾化吸入或口服给药[45]。首次接受前列环素静脉或皮下输注治疗患者的初始剂量为1.25ng/(kg·min),治疗前4周,每周增加1.25 ng/(kg·min),治疗4周后,每周增加2.5 ng/(kg·min),逐渐增加至推荐剂量20-40 ng/(kg·min)[45, 46]。


  (4)贝前列素钠:贝前列素钠是口服使用的前列环素类似物,半衰期60分钟,空腹吸收迅速,30分钟后达峰浓度[47] ,口服剂量:40-120µg,每日4次[48] 。目前该药仅在韩国和日本获批用于PAH临床治疗。


  (5)司来帕格:司来帕格是非前列腺素类选择性前列环素受体激动剂,半衰期0.7-2.3小时[49, 50] ,经胃肠道代谢为主,少量经肾脏代谢[51],有严重肝功能或肾功能损害者目前不建议使用本药。本药每日口服两次,起始剂量为200µg每日,每周增加200µg到最大剂量1600µg每日或直到出现无法控制或无法忍受的副作用[24, 31] 。


三、前列环素类药物治疗PAH循证医学证据:(详见表2)

四、前列环素类药物的展望


  鉴于部分前列环素类药物的不稳定性及副作用,以下前列环素类药物可能成为未来的理想药物。


  1.Ralinepag:Ralinepag(APD811)作为新一代长效,口服的前列环素受体激动剂,ralinepag在血管舒张,降低肺血管阻力、抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血小板聚集等方面的药效良好,药物半衰期(24小时)也更长[52]。这些特点使其成为治疗PAH的潜在同类最佳药物。2期临床试验结果良好,常见副作用是:头疼,恶心,腹泻[53]。3期临床试验刚开始,预计2024年出结果。


  2.MRE-269:MRE-269(ACT-333679)是司来帕格在人体内的代谢产物,具有更高的IP受体亲和力(大约是Selexipag的10倍),几乎与其他前列腺类受体不结合[49, 50, 54] 。MRE-269的半衰期为9.4-14.2小时[50, 55] ,是司来帕格的6-13倍。因此,若直接使用MRE-269治疗PAH的病人,病人获得治疗效应更强,副作用更小,而且给药间隔更长,方便患者服用。但目前MRE-269尚未进入临床试验阶段,距离真正应用到临床尚需时间。


  3.T26A:T26A是前列腺素转运体(PGT)抑制剂,能够降低细胞内前列腺素E2(PGE2)的浓度。PGE2与EP1、EP3结合可以引起血管收缩,因此特异性的T26A可以运用到PAH的治疗中[56] 。


参考文献:略


    2019/11/8 19:37:46     访问数:464
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