PCI术后支架内再狭窄的原因分析及防治

  目前,随着冠脉介入技术的不断普及,经皮冠状动脉支架术(PCI)成为治疗冠心病的重要手段,明显提高了冠心病患者的生活质量。但是,支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)往往是支架治疗失败的主要原因。如今的药物洗脱支架(drug-eluting stent,DES) 使再狭窄年发生率降至10%以下,但依旧无法彻底解决ISR,在很大程度上影响了患者术后的生存质量,是目前PCI治疗后面临的严峻问题。因此,笔者总结了冠心病PCI术后ISR的常见原因及防治策略,以便为患者带来更大获益。


1.ISR的机制

  ISR事实上是血管对损伤的复杂炎症反应和修复过程,具体机制尚不明确。ISR的发生机制主要包括:①血管内皮细胞的损伤与增生;②血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移;③血栓形成,细胞外基质的作用;④炎症反应;⑤血管弹性回缩及重塑。其中,血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移以及新生动脉粥样硬化(neoatherosclerosis,NE)可能在ISR中起着比较重要的作用。支架置入会导致冠状动脉内皮剥脱,内膜下成分如胶原纤维、纤维连接蛋白暴露,促使血小板粘附聚集,形成血小板血栓,血小板和纤维蛋白在去内皮化的血管表面聚集后,诱导细胞间粘附分子表达增加,同时单核-淋巴细胞、中性粒细胞在损伤血管局部浸润、活化,再进一步释放碱性成纤维细胞生长因子、TGF-β、炎症因子等物质,使炎症级联反应不断放大,血管平滑肌细胞在受到损伤后,细胞的增殖及迁移能力增加,在多种细胞因子的刺激下向内膜迁移,合成和分泌纤维蛋白,最终引起冠脉管腔狭窄。支架内新生动脉粥样硬化是近年来发现的支架内狭窄的重要病理生理机制,支架术后新生内膜组织中会开始NE进程,支架内新生斑块逐渐呈现出活动性炎症、薄的纤维帽和大的脂质核心、内皮剥脱伴血小板聚集等不稳定斑块的表现。支架内新生不稳定斑块会导致管腔狭窄,或者斑块破裂导致支架内血栓形成,常需要再次血运重建。可见,ISR具有同原位冠状动脉粥样硬化斑块发生相似的病理过程,而高血压、糖尿病、吸烟等众多冠心病危险因素,在加速动脉硬化进展的机制与上述ISR机制部分重叠,因此,对ISR的治疗需要局部与整体兼顾,即PCI术后规律、规范的抗栓、他汀类药物及危险因素的达标控制是防止ISR的重要基石。


2.ISR的常见原因

  ISR的发生除了与上述机制相关外,机械因素及技术因素也密切参与支ISR的发生,有学者研究证明血管支架的膨胀不良是导致支架植入后再狭窄的重要原因之一,主要包括支架扩张的压力较小或者扩张时间短、支架直径较小、钙化病变等。目前临床认为与支架内再狭窄(ISR)相关因素包括支架折断、支架释放过程中贴壁或膨胀不良、支架丝分布不均、支架外地理丢失、支架连接不全、对支架过敏、病变长度、支架类型等;此外,支架截面积、病变血管大小、病变血管长度和糖尿病等也是ISR的强预测因素。


  2.1 支架贴壁不良
  Bouma 等对39例冠心病患者置入支架后即刻行冠脉光学相干断层显像技术(OCT)检查和冠状动脉内超声(IVUS)检查,结果显示OCT发现其中17%(17个支架)的支架贴壁不良,而IVUS发现其中7%(3个支架)的支架贴壁不良。另外有Tanigawa 等报道有关应用OCT评价复杂冠张动脉病变患者冠状动脉支架置入术后支架丝的贴壁情况,共对23例患者的25处病变的6402根支架丝进行评价,发现有9.1%±7.4%的支架丝贴壁不良。


  2.2 组织脱垂(tissue prolapse,TP)
  借助OCT,Jin等人引将组织脱垂进行了严重程度分级:最大组织脱垂面积与支架环绕横截面积比值小于10%定为l级(微小组织脱垂);最大组织脱垂面积与支架环绕横截面积比值在10%~20%之间定为2级(中等组织脱垂);最大组织脱垂面积与支架环绕横截面积比值在20%~30%之间定为3级(严重组织脱垂);最大组织脱垂面积与支架环绕横截面积比值大于30%定为4级(非常严重组织脱垂)。


  2.3 冠状动脉夹层
  在冠状动脉夹层的检出方面,OCT也具备其优势,Bouma 等对39例冠心病患者置入42个支架后即刻行OCT和IVUS的对比性研究,OCT观测到8例夹层(19%),与之相比,IVUS仅检测出2例(5%)。夹层主要发生在支架两端,除提示支架置放位置一定处于稳定部位或正常部位,支架钢梁要求不能不贴壁,但同样重要的也绝对不能过度扩张,避免发生壁间血肿或血管夹层,OCT通过优化过程可以防范该类事情发生; OCT数据显示,即使发生也只能允许在夹层小于3mm,小于60度/306度得范围之内。


  2.4 支架小梁新生内膜覆盖情况与晚期支架贴壁不良
  OCT可以清楚的显示冠状动脉内置入不同类型的支架后,各种组织的愈合过程。可以准确评价支架丝与血管壁的贴壁情况,判断支架丝表面是否有内膜覆盖。但是OCT的分辨率仍不足以分辨覆盖于支架表面的单层血管内皮细胞,我们还不能认为OCT检查显示没有内膜的覆盖,就认为支架表面完全没有内皮覆盖。急性与亚急性支架血栓主要与支架贴壁不良、支架膨胀不良及支架边缘夹层有关;晚期与极晚期支架血栓多与新生动脉粥样硬化、破裂的新生动脉粥样硬化斑块、支架贴壁不良、冠脉扩张正性重构等异常特征有关。 Guagliumi 等的研究显示OCT明确的支架贴壁不良与IVUS证实的支架正性重构均与晚期支架内的血栓形成有相关性。


  2.5 支架过敏
  DES主要由三个部分构成: 金属合金构成的支架骨架;具有降低新生内膜过度增殖的药物涂层;保持有效药物浓度、控制药物释放的高分子聚合物。而这些成分作为半抗原,均可能刺激机体产生过度免疫应答,引起过敏反应。


  2.5.1  金属合金骨架
  DES骨架主要采用不锈钢、铬合金制成,其中均含有不同比例的镍、铬、钼元素。Jacobs 等发现普通人群对金属离子的过敏率为 10% ~15%,而镍、铬作为主要的致敏源,引发的过敏反应已有较多报道。其机制为:(1)电化学腐蚀作用;(2)过敏反应:表现为Ⅰ型及Ⅳ型超敏反应的金属过敏则可能与支架内晚期血栓形成有关;(3)炎症反应:超敏反应通过加重炎性反应和血小板聚集,促使单核细胞及淋巴细胞浸润,造成血管内皮化延迟,导致血栓形成及血管平滑肌细胞增殖,形成ISR。


  2.5.2  药物涂层
  雷帕霉素及紫杉醇为目前使用较广泛的药物涂层。雷帕霉素是一种大环内酯类免疫抑制剂,目前对于其过敏的现象尚无报道。但不可否认,任何药物均有过敏的可能,尤其是局部的轻微过敏反应,即可引起其慢性言行反应,导致过度增生而发生支架内再狭窄。紫杉醇则能直接与细胞内微管网结合,干扰微管网功能,选择性抑制平滑肌细胞增生和迁移;而国内外均有对于紫杉醇过敏的案例报道,出现皮疹、瘙痒、甚至过敏性休克的症状,国外报道过敏反应的发生率为25.9%, 国内报道为 11%-20%, 其中严重过敏反应的发生率约为2%,因此紫杉醇等药物涂层可能亦为造成支架局部过敏、炎症的一大因素。


  2.5.3  聚合物
  聚合物作为药物载体,能保持有效药物浓度,控制药物释放。此类物质以聚酯类多见,第一代DES采用的聚合物不可降解,可导致聚合物残留致局部血管壁炎症反应和纤维素沉积,并且聚合物本身也可导致过敏反应使内皮化延迟,造成晚期血栓形成。Joner等认为聚合物过敏多发生于支架植入后的第4个月,因为此时洗脱药物已释放完毕。随着科学的进步,现聚合物有逐渐被完全兼容的生物膜所替代的趋势。


  2.6 支架的材料及制作工艺
  支架材料和制作工艺也直接影响ISR的发生,早期不锈钢支架如PS支架、wallstent支架、GR支架等,支架内再狭窄率达30-50%;目前合金支架如钴镍合金支架、铂镍合金支架、铂铬合金支架等大大降低了支架内再狭窄的发生率;激光雕刻技术的应用使支架更光滑、更薄、金属覆盖率更小,新生内膜增生越小,再狭窄率发生率越低;研究认为:合金支架比不锈钢支架薄20-30%,再狭窄率下降为15%。病变血管因素


  病变血管的大小直接影响到DES植入后的再狭窄(RS),直径小于3 mm的冠脉内植入支架易发生RS,术后最小管腔直径越小发生ISR的可能性越高,病变长度对DES后的RS同样有影响。另外,治疗ISR、开口病变、左前降支动脉等危险因素也增加DES后RS的发生。


  2.7 糖尿病
  糖尿病是支架术后再狭窄发生的独立危险因素,其机制可能是胰岛素抵抗使内皮功能不全并加速血小板聚集、激活生长因子、促进平滑肌细胞和炎性细胞的增殖。


3.ISR的防治

  3.1 药物治疗
  积极控制高血糖、血脂异常、高血压、吸烟等危险因素同时有效的抗血小板治疗是防治药物洗脱支架内再狭窄的关键。目前研究显示,血管紧张素II受体具有保护内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增生和向内膜迁移、阻止新生内膜增生的作用,可延缓和抑制支架内再狭窄的血管壁增厚,抑制损伤形成。他汀类药物除调脂作用外,还有抗炎、抗增殖、抗氧化应激、抑制新生血管形成等作用,可保护受损血管内皮细胞,干预支架内再狭窄的多个环节,降低支架内再狭窄的发生率。

 

  3.2 药物洗脱球囊
  药物洗脱支架治疗失败与留在血管内的金属及表层聚合物有很大关系,它们可能诱发了新生动脉粥样硬化、导致血栓形成。药物洗脱球囊在扩张的同时向内膜快速释放高浓度的抗增生药物,虽然药物球囊对原位病变的疗效尚存在争议,但其用于冠状动脉裸支架内再狭窄(BMS-ISR) 和DES-ISR均有效,尤其是对那些一支架内过度增生为主要原因者,更为合适。药物球囊的先进性在于不需要增加第二层金属就可以用于治疗DES-ISR。实现了既治疗冠脉严重病变、改善冠脉血供和血管功能,又不在血管中留下永久性置入物。


  3.3 药物洗脱支架
  针对DES再狭窄后治疗方式而设计的大型随机对照试验并不多见,但目前已公布的研究结果均不同程度肯定了重复支架置入术在治疗DES再狭窄方面的有效性。RIBS-Ⅲ研究是一项前瞻性、多中心研究,研究试图评估对DES内再狭窄患者行重复冠状动脉内支架置入术的效果。推荐策略是再次置入不同DES,新一代支架有更好的效果。非推荐策略包括再次置入相同DES、裸支架和球囊血管成形术。

 

  3.4 新型可降解支架
  置入可降解的生物聚合物支架,可以避免金属支架表面所带负电荷吸引引起血小板聚集,并减少支架对血管内膜的长期刺激,从而达到降低ISR率。相信新的具有药物涂层的完全可吸收生物降解支架,将会成为冠脉支架的主要选择。


  3.5 支架技术的优化
  在支架置入过程中,应追求理想的支架置入。应尽可能行IVUS或OCT检查,以排除在置入过程中的支架膨胀不全、贴壁不良、支架干的非对称分布、支架折断和多聚物被撕裂或破坏等机械因素,如存在这些因素,则应积极纠错、优化过程与结果。


  3.6 其他方法
  减少ISR的危险因素改变不良生活习惯;严格掌握手术适应证,根据病变选择合适的支架;术中尽量减少血管内膜损伤均有望减少支架内再狭窄。内皮细胞种植,基因治疗基因治疗、切割球囊、冠脉内放射治疗、斑块消融术、超声治疗等方法均可用于治疗支架内再狭窄,但是否优于常规腔内血管成形术尚需更大规模临床试验佐证。


4.结束语

  ISR是一个复杂的问题,采取有效措施进一步降低ISR依然是临床工作者迫需解决的难题,目前对于采用何种方法治疗ISR最有效尚不明确,仍需大规模临床研究证实。将来的研究重点应当关注:如何识别ISR高危患者;如何有效通过药物干预及生活方式的调节预防ISR ;可否研发复合药物涂层新型支架和兼容性更好的涂层材料,以减少ISR;生物可降解支架可否通过改良术式或技术融合用于ISR的治疗;哪种治疗方式更为合理有效一切均值得期待。相信不远将来,随着医学和材料学的研究的进展,支架内再狭窄问题终将会解决。


    2019/11/14 14:59:39     访问数:308
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