先天性心脏病相关肺动脉高压可逆性的新概念及可能机制

作者:赵凯勋[1] 张曹进[1] 
单位:广东省人民医院[1]

  肺动脉高压是一种进行性、致命性的肺血管疾病。尽管近年来可以通过新兴疗法来延缓疾病的进展,从而改善了患者的预后情况,但目前临床上仍未能实现完全治愈。先天性心脏病相关性肺动脉高压(PAH-CHD)是我国临床最常见的继发性肺动脉高压,其终末期患者的肺血管重构类似于所有形式的肺动脉高压,且达到了不可逆的程度及临床表型。然而,在PAH-CHD进展过程中,也存在有一个早期的且完全可逆的阶段,这一可逆阶段从未在其他形式的肺动脉高压中被发现。假设在PAH-CHD的临床模型中存在早期可逆和晚期的不可逆阶段,这也为我们提供了一个机会,进一步研究此类患者如何从可逆的中层肥厚向不可逆的丛状病变转化的病理生理学和分子机制成为可能。理解这些机制不仅有助于对PAH-CAD患者疾病进展程度及手术可行性进行临床评估,这些机制的特异性靶点也可能有机会通过药理学干预,使不可逆的丛状病变转化为可逆的肺血管疾病,从而达到治愈的效果。近年来,在“逆转不可逆肺动脉高压”的研究中已经取得了重大的进展。


一、PAH-CHD可逆性的新概念


  目前的文献一般将肺动脉高压的存活率作为评价疾病的稳定性的标准,而非疾病的可逆性的标准。靶向药物治疗可以稳定或减缓疾病进展,改善临床症状,但不能达到完全治愈的目的。疾病的可逆性被定义为肺血流动力学和血管形态的完全地并永久地正常化。可逆性肺动脉高压最初见于伴有先天性心脏分流的肺动脉高压患儿。在及时纠正分流、消除诱因之后肺动脉高压完全消失。在特发性、遗传性或结缔组织病相关的肺动脉高压中,诱因不能被移除,也从未发现有血管形态正常化的相关描述。在各种隐匿的诱因中,如HIV或血吸虫相关的肺动脉高压,治疗可能趋于稳定病情的进展,但是否能够趋于完全正常化仍存在争议。最近的一些病例表明,可逆性可能不是PAH-CHD所独有的。例如,用于治疗白血病的达沙替尼也可引起肺动脉压升高,这种情况在完全停药后可出现逆转。骨髓移植术后并发肺动脉高压也具备完全恢复正常的可能,这些支持PAH-CHD可逆性的临床和组织学概念的病例目前已经有了广泛的报道。


二、PAH-CHD的流行病学特点


  所有患有体-肺分流的儿童都有肺动脉高压的风险。先心病类型和分流大小被认为是PAH-CHD进展和不可逆疾病发展的主要决定因素。肺血流量的增加是一个先决条件。大的三尖瓣后分流(高流量,高压力)比限制性或三尖瓣前分流(高流量,正常压力)更高效、更快速地诱发不可逆的肺动脉高压。相反,与正常血流和高压力相关的先心病,如先天性二尖瓣狭窄,一般不会诱发肺动脉高压。


  随着对先心病监管的逐渐重视,心儿科医生能够在患儿出生后对肺动脉高压进行早期识别和治疗。目前大约90%的PAH-CHD患儿可以通过手术治愈。在这些患儿中,大部分的分流在闭合后可使疾病完全正常化。不幸的是,尽管早期手术,仍有部分患儿的疾病继续进展,其比例仍然非常显著(2-6%),在成年人中这个比例为5-13%。在PAH-CHD,高龄是公认的不可逆肺动脉高压的危险因素,而婴儿术后并发肺动脉高压这一事实也揭示了可能存在除年龄以外的其他影响因素。围产期过渡障碍或类似唐氏综合征等疾病常与心脏修复术后肺血管病的进展相关。遗传易感性也可以改变肺血管病的进展,然而不能通过“特发性”或遗传性肺动脉高压中发现的基因突变位点来进行验证,因为这些突变在新生儿PAH-CHD中是很少见的。


  手术后肺动脉高压在短期和长期随访中都表现出低存活率,约为36%,未行手术处理的PAH-CHD约为87%,这种差异可能是由于在纠正缺陷后右心室缓冲区间丧失。右心室衰竭被认为是成年人死亡的主要危险因素,肺动脉高压(例如,肺移植)患者的右心室减压通常与右心室功能的显著逆转和重构相关,即使存在严重的功能障碍和肥厚。


  在所有伴有肺动脉高压的先心病患儿中,大约有10%的个体不适合进行分流管闭合术,主要是由于复杂的先心病或存在禁忌介入手术的并发症。不可逆转肺动脉高压恶性程度最高的临床表现是艾森曼格综合征(ES)。在ES中,肺血管阻力(PVR)超过了体循环,逆转了分流的方向,从而导致紫绀。儿童期艾森曼格综合征的平均生存期为11.4岁,4年生存率为77%。目前认为PVR > 8 WU m2被是分流闭合的禁忌症,6-8 WU m2被认为是“灰色地带”。不幸的是,但这主要是基于专家的意见,并没有得到事后数据的支持。


三、PAH-CHD的血管形态


  在终末期疾病中,所有类型的肺动脉高压都有一个共同的组织学特征,其典型特征都是出现新生内膜病变,如向心性内膜纤维化和丛状病变。在各种类型晚期肺动脉高压患者的活检结果中,有90%存在丛状病变。在PAH-CHD早期,通常是不存在新生内膜病变的。早期肺动脉高压的主要特征是腺泡前血管的中层肥大和非肌肉化的小动脉的肌肉化。这是血管重建过程中第一个可见的结构变化。当然也可能伴随着内膜细胞的轻度增生。


  血管组织病理学与疾病可逆性的联系可以追溯到Wagenvoort和Heath & Edwards在20世纪50年代发表的研究。他们假设当组织学仅显示中层肥大时,PAH-CHD可能是可逆的。实际上,所有健康的新生儿在出生后都直接表现出中层肥大,而在出生后的前8周则相反。然而,有室间隔缺损(VSD)的儿童,在出生后可能继续维持这种病理变化,并且通常在1年内出现增生性内膜改变,在出生后2.5年内出现丛状病变。此类患儿腺泡动脉的数目和大小在这个时候出现减少,这可能与疾病的进展相关。

  Heath & Edwards将向心性内膜纤维化、丛状病变、扩张病变和坏死性动脉炎归类为严重病变,结合其不可逆、进行性的特点,Wagenvoort对这些血管病变进行描述性分析,预测137例PAH-CHD心脏手术后的预后。伴有中层肥大但无严重内膜纤维化的患者手术后可能出现改善,而那些更严重的内膜纤维化或丛状病变却可能进一步恶化。血管可逆性的概念在研究中得到了证实,该研究评估了在连续肺活检中各种病变在肺动脉束扎术后或环缩术后前后的形态学变化,中层肥大的出现了逆转,而新生内膜病变和丛状病变却并没有。


  尽管有这些机会,术前形态学评估从80年代开始就从临床实践中消失了,由于开放肺活检在程序上存在一定的风险(13%的发病率和儿童PAH-CHD的死亡率为20%)。此外,应该值得注意的是,在肺活检中没有新生内膜病变,并不能确保术后肺动脉高压必定出现逆转,因为晚期病变可能不是均匀分布在肺部。血管形态学已被确认为了解肺动脉高压可逆性的有效途径,并且是建立肺动脉高压实验模型的金标准。


四、PAH-CHD的疾病进展机制


  丛状病变有多种病因,包括遗传突变、感染、结缔组织疾病或某些药物。在PAH-CHD中,肺血流量增加被认为是疾病发生的重要诱因。PAH-CHD患者是一种理想的“人体模型”,可用于研究疾病早期进展、疾病逆转和向不可逆性转变的机制: (1)诱因是已知的;(2)起病和强度均可以是估计;(3)诱因是可以移除的;(4)及时消除诱因可以增强疾病逆转;(5)持续暴露在诱因下会导致肺血管病进行性发展;(6)在不可逆的亚组中,尽管移除诱因满足了识别条件和机制,但仍然不能出现逆转。


  将可逆性与不可逆性PAH-CHD患者进行比较,有助于识别与可逆或不可逆性相关的通路。“液体活检”是一种创新的、微创的方法,以代替“实体”肺活检。其概念起源于肿瘤学,主要利用了肿瘤将细胞和DNA直接转移到血液中,将肿瘤RNA转移到血小板中的原理。液体活检可能也适用于肺动脉高压的研究,例如对已经在PAH-CHD患者的血液样本中发现血小板和循环内皮细胞进行高通量筛选。具体地说,在这些样本中可以识别出微小核糖核酸(RNA)等新标记。这一认识可以在动物模型中得到证实,无论是通过血流动力学减压或是药物治疗均显示血管内膜损伤恢复正常。我们建议使用多种互补的动物模型来增强数据的稳健性。


  正常循环中的流动为层流。在较大的左向右分流的情况下,流量和压力增加。这将会干扰局部流动,特别是在分支点。血流紊乱引起内皮功能障碍,且在血压升高协同作用下引起中层肥大。血流紊乱还可能导致TGF-β/BMP平衡的紊乱,从而上调对细胞凋亡、增殖和炎症的调节。这种失衡导致内皮细胞增殖,最终抵抗细胞凋亡以及形成新的内膜层。这种不规则的新内膜层将进一步破坏血流模式,从而进一步干扰平衡,造成不可逆转的恶性循环。


五、PAH-CHD不可逆转的可能机制


  1. 细胞凋亡及抗凋亡
  在疾病进展过程中,内皮细胞(EC)凋亡与抗凋亡之间的平衡似乎发生了变化。在儿童PAH-CHD患者术中获得的肺活检中,促凋亡标记p53在术后1年,且肺动脉高压逆转并消失的患者组织中占主导地位,而Bcl-2(与凋亡抵抗相关)仅在进行性发展的患者中表达。存活素(survivin或称存活蛋白)是另一种抗凋亡的标志物,在肺动脉高压晚期患者中广泛表达,而在未出现肺动脉高压的先心病患者中几乎不表达。这个发现无论在活体中或是在离体组织中都已经得到了验证。在人肺内皮细胞上进行的实验证实,在高剪切应力条件下诱导细胞凋亡,可使细胞过度增殖,从而抑制细胞凋亡并表达生存素。在野百合碱+肺血流增加的大鼠模型中,促凋亡因子在疾病早期达到峰值,直接在流量诱导便随即出现。在SuHx大鼠模型中,抗凋亡因子在疾病晚期出现,特别是在新生内膜病变中。最近,在SuHx模型中,抑制“溴区包含蛋白-4”(一种生存素和bcl-2的间接刺激因子)可以起到逆转内膜病变的作用。这些数据强调了凋亡与抗凋亡的平衡紊乱在新生内膜病变形成中的作用,以及针对抗凋亡的靶向药物在逆转不可逆肺动脉高压方面所具备的潜力。


  2. 炎症反应
  炎性细胞因子(最重要的是IL-6、IL-1b、MCP-1和TNF-α)以及巨噬细胞与疾病进展相关,不仅在炎症相关的肺动脉高压中,同时也存于在PAH-CHD或特发性肺动脉高压中;丛状损伤常在HIV和血吸虫患者中,以及在自身免疫病,如硬皮病或系统性红斑狼疮中被发现。有关炎症的假说认为炎症可引起并维持血管重建,直至形成新生内膜病变。过表达IL-6的转基因老鼠可自发形成内膜病变,在老鼠模型中肺动脉新生内膜病变是非常罕见的,因此这种情况具有非常显著的意义。在重度肺动脉高压的小鼠模型中,当血管炎症处于绝对优势时,肺动脉高压患者的新生内膜病变,在经抑制细胞因子类的抗寄生虫治疗后出现了逆转。在野百合碱+肺血流增加的大鼠模型中,抑制肥大细胞或糜蛋白酶均可以减轻血管重建,但并不能导致逆转。根据上述获得的新证据,目前认为抗炎药物可能可以作为逆转不可逆肺动脉高压的辅助或治疗手段。


  3. 转化生长因子-β/骨成型蛋白
  不管病因如何,一种具有如此多样诱因或相关条件的疾病会导致相当一致的晚期血管表现型。越来越多的证据表明,Tgf-β和BMP信号通路是肺血管丛性重构或保护和修复肺血管的协调因子。

  2000年,骨成型蛋白质受体2 (BMPR2)的突变作为遗传性肺动脉高压的诱因首次被发现。BMPR2突变损害血管保护信号分子BMP,其占了遗传性肺动脉高压病例的80%。在后续的研究中,Tgf-β/ BMP的紊乱在特发性肺动脉高压、血吸虫相关性肺动脉高压、结缔组织病相关性肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压、药物或HIV诱发的肺动脉高压,遗传性出血性毛细血管扩张症相关性肺动脉高压均有发现。缺乏BMPR2功能的大鼠或敲除BMPR2 的小鼠只出现轻度肺动脉高压,而并未出现中层肥大或内膜新生病变。出现这种现象的原因考虑是模型可能缺少二次试验来进行验证,或者此模型仅表现出BMPR2缺乏相关性肺动脉高压的早期阶段。


  BMPR2缺乏可诱发促增殖和肺平滑肌的抗凋亡反应。Tgf-β表达也同样可以诱导人肺动脉内皮细胞出现同样的反应。BMPR2缺乏和Tgf-β增加都能通过IL-6和IL-8等细胞因子诱发超炎症反应,从而促进肺动脉高压的进展。


  在治疗上,BMP-9是BMP的内源性刺激物,在BMPR2缺陷小鼠和野百合碱大鼠模型中,被证实了可以逆转中层肥大。类似的还有FK506(他克莫司)具有 (1)促使特发性肺动脉高压患者的肺血管内皮细胞修复BMPR2信号通路和内皮功能;(2)阻止BMPR2缺陷小鼠的肺动脉高压进展(3);逆转SuHx大鼠新生内膜病变。作为首次临床观察,使用低剂量他克莫司(血药浓度1.5-2.5 ng/ mL)进行研究,有3例晚期特发性肺动脉高压患者的右心衰症状及心功能分级出现了好转。最后,弹力素(或称弹性蛋白酶抑制剂),一种内源性丝氨酸蛋白酶抑制剂,可以增强BMPR2信号,从而逆转SuHx模型的血管内膜病变,以及在肺动脉高压患者的人肺组织培养物中,肺动脉血管内膜厚度也有所下降。近期的实验及研究为“逆转不可逆肺动脉高压在动物和人类肺动脉培养中是可行的”这一概念提供了大量的证据支持,为患者未来的治疗带来了希望。


    2019/11/14 18:23:43     访问数:438
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