经导管瓣膜治疗2019年终盘点

  盛年不重来,一日难再晨。刚从建国70周年喜庆中度过,2020年就已向我们招手。 经导管心脏瓣膜治疗仍是目前介入心脏病学最活跃领域。回首2019年, 经导管心脏瓣膜治疗仍取得诸多进展。本文对2019年经导管心瓣膜领域的进展做一盘点。


一、低危患者的TAVR,获强证据

  目前欧美指南已将外科手术极高危、高危、中危患者列为经导管主动脉瓣置换(TAVR)的适应证。而根据美国胸外科协会(STS)数据库大样本数据显示,80%左右外科主动脉瓣置换患者为低危患者(STS<4分)。因此,低危患者是TAVR数量最大目标的人群。美国心脏病学会科学年会(ACC 2019)公布了两项低危患者是TAVR的重磅研究,引起全世界震撼,这两项研究同时有人发表在《新英格兰医学杂志上》。


  PARTNER 3研究 [1]试验入选1000名患有严重主动脉瓣狭窄和低手术风险的患者,随机分配经股动脉TAVR(使用球囊扩张瓣膜SAPIEN 3)或外科手术(SAVR)。研究主要终点为1年时的死亡、卒中和再住院构成复合的终点。TAVR组和SAVR组基线主要指标无明显差异,平均年龄为73.3±5.8 vs 73.6±6.1岁,平均胸外科医师协会风险(STS)评分为1.9±0.7% vs 1.9±0.6%,左心室射血分数65.7±9.0% vs 66.2±8.6%。1年时, TAVR的主要终点发生率低于SAVR组(8.5% vs 15.12%,P<0.001),TAVR组死亡或致残性再卒中发生率低于SAVR组(1.0% vs 2.9%,P=0.03)。一些其他次要终点包括30天新发房颤、30天时脑卒中、生活质量评分等,TAVR组均优于SAVR组。起搏器植入率两者无明显差异(6.5% vs 4.0%,P=0.09)。总体上可以说,本试验中TAVR完胜SAVR。


  Evolut Low Risk Trial [2]试验入选1468名患有严重主动脉瓣狭窄和低手术风险的患者,随机分配经股动脉TAVR(使用自膨胀瓣膜Evolut R)或外科手术(SAVR)。研究主要终点为2年时的死亡或致残性卒中构成复合的终点。TAVR组和SAVR组基线主要指标无明显差异,平均年龄为74.1±5.8 vs 73.6±5.9岁,平均胸外科医师协会风险(STS)评分为1.9±0.7% vs 1.9±0.7%,左心室射血分数61.7±7.9% vs 61.9±7.7%。研究公布时,TAVR组432例完成1年随访,72例完成2年随访,SAVR组352例完成1年随访,65例完成12月随访。两者中期随访时间为12.2月。因此,ACC 2019公布的该研究中期结果,并非最终结果。结果显示,两组主要终点无明显差异(5.3% vs 6.7%)。一些其他次要终点包括30天新发房颤、30天时脑卒中、30天死亡率等,TAVR组均优于SAVR组。起搏器植入率TAVR组高于SAVR组两者无明显差异(17.4% vs 6.1%,P=0.09)。该研究结果显示,在外科手术低危患者中,使用自膨胀瓣膜Evolut R 行TAVR不劣于SAVR。由于相当部分患者未完成随访,故研究未能体现TAVR的绝对优势。


  基于以上两个研究,美国食品和药品监督管理局(FDA)和欧盟CE认证体系相继扩大了TAVR的适应证,TAVR可用于外科手术低危的严重主动脉瓣狭窄患者,低危即死亡风险较低或手术相关的主要并发症风险较低。至此,TAVR的适应证已经覆盖了整个风险范围,包括不适合手术的患者、高危和中危患者以及低危患者,TAVR for All Comers-全人群TAVR的理念已经迈出最坚实的一步。获批的经导管瓣膜包括Sapien 3、Sapien 3 Ultra、CoreValve Evolut R和CoreValve Evolut PRO。此前,这些装置仅被批准用于中、高危患者。


二、自膨瓣和球扩瓣,孰优孰劣?

  2019年美国心脏协会科学年会(AHA)会上,来自法国里尔大学附属医院的Eric Van Belle教授为大家揭晓了FRANCE-TAVI倾向匹配比较的最新进展[3]。结果显示:与球囊扩张瓣(BE-THV)相比,自膨胀瓣膜(SE-THV)治疗主动脉瓣狭窄患者,瓣周漏和/或住院死亡率风险更高,2年死亡率风险更高。研究入选2013年1月至2015年12月,法国TAVI全国注册中心共有12141名患者接受BE-THV(爱德华,n=8038)或SE-THV(美敦力,n=4103)植入治疗主动脉狭窄(AS)。3910例接受BE-THV治疗的患者与3910例接受SE-THV治疗的患者通过基于25个临床、解剖和过程变量(包括MDCT测量的主动脉环尺寸、植入途径和麻醉类型)和手术日期(3个月内)的倾向性评分,进行1:1配对。首要终点是瓣周漏≥中度和/或住院死亡率的发生。第二个主要终点是2年全因死亡率。与BE-THV(11.9%)相比,SE-THV(19.8%)的主要终点发生率显著升高(匹配RR=1.67;95%CI:1.46-1.89,P<0.0001)。在SE-THV患者中,主要终点的组成部分发生率也较高:瓣周漏≥中度(15.5% VS. 8.3%;匹配RR=1.86;95%CI 1.59-2.18,P<0.0001)和住院死亡率(5.6% VS. 4.2%,匹配RR=1.33;95%CI 1.06-1.65,P=0.01)。随访期间, SE-THV患者24个月死亡率和高于BE-THV患者(29.8% vs 26.6%;,P=0.003)出现全因死亡。结果在主要亚组中一致,包括:年龄、性别、糖尿病、手术前AR状态、手术前MR状态、主动脉环尺寸、植入途径、干预年份。在倾向得分校正队列和敏感性分析中也发现了类似的结果。


  这是迄今为止最大的一项(n= 12141) 比较SE- THV和BE-THV在治疗性主动脉瓣狭窄方面患者研究。与BE -THV相比,SE-THV增加了出院时瓣周漏风险、住院死亡率、2年死亡率。在多变量调整包括瓣周漏严重程度和其他围手术期事件后,SE-THV仍然存在更高的死亡风险。这些结果表明,这两种广泛使用的THV设计可能并不会达到相同的临床结果。总的来说,本研究强烈建议开展一项随机试验,来比较SE-THV和BE-THV对全因死亡率的影响。


三、继发性MR介入治疗,争议持续

  二尖瓣返流可分为退行性(DMR)及功能性(FMR)两种,作为介入二尖瓣瓣叶修复的先驱产品,雅培公司生产的MitraClip 介入缘对缘修复装置已经被FDA批准用于治疗高危患者退行性二尖瓣反流,同样Edwards生命科学公司生产的PASCAL系统也在欧洲成功上市。在二尖瓣领域,更大的人群为FMR,研究数据显示在晚期心衰患者有高达1/4合FMR,验证MitraClip对FMR治疗效果是一个重要的临床课题,引起全球众多心血管医师关注。2018年公布的MITRA-FR 研究和COAPT研究为针对这一问题的两个随机对照研究,其结果截然相反,引发争议。2019年,MITRA-FR 研究 2年随访结果和COAPT研究3年随访结果公布,两者结论仍然是不同,争议还在持续[4-5]。


  MITRA-FR研究入选了2013年12月-2017年5月在法国37个中心诊治的304例继发性重度MR患者,患者1:1随机分到介入治疗组(MitraClip+药物治疗)和药物治疗组。延长随访研究在ESC 2019上公布,首要终点为24个月内死亡或者首次非计划心衰住院发生率。介入治疗组平均年龄为70.1±10.1岁,药物治疗组为70.6±9.9岁。介入治疗组左心室射血分数(LVEF)为33.3±6.5%,药物治疗组为32.9±6.7%。两组之间在以上的基线特征上无差异。2年时主要终点:2年全因死亡率或首次非计划心衰再住院率介入组为64.2%,药物治疗组为68.6%,无统计学差异。次要终点也无差异:全因死亡率:介入组vs药物组(33.9% vs 35%, HR 0.99);心血管死亡率:介入组vs药物组(31.2% vs 32.4% ,HR0.99);非计划心衰再住院:介入组vs药物组(58.7% vs 63.5% ,HR1.03);主要心血管不良事件:介入组vs药物组(66.1% vs 68.6%, HR1.09)。


  COAPT研究3年随访结果在TCT 2019公布。该研究是开放标签、平行对照的多中心临床研究,共计纳入614名心力衰竭合并有二尖瓣中-重度(3+)和重度(4+)反流,在应用最大耐受剂量药物治疗(GDMT)后仍有心衰症状的患者。所有患者按1:1比例随机分组,分别给予最大耐受剂量的优化药物治疗(GDMT,N=302)或者在优化药物治疗的基础上联合使用二尖瓣夹合术(MitraClip+GDMT,N=312)。意向治疗(ITT)分析显示,与单独GDMT组的3年随访结果相比,MitraClip+GDMT组全因死亡及心衰住院率均显著减低(88.1% VS. 58.8%,P<0.00 1))。同时在随访过程中,单独GDMT组312名患者中有58名患者进行了治疗策略转换,其中5人在两年内接受了MitraClip治疗,而53人在24至36个月内接受了MitraClip治疗。组间转换接受了MitraClip的患者与单独GDMT组相比仍有获益:全因死亡率及心衰住院率均显著降低。基于该研究结果,2019年3月,美国FDA批准MitraClip用于FMR。2019年5月欧洲介入专家共识(PCR/EAPCI,Eur Heart J 2019 April 21. doi:10.1093/eurheartj/ehz222.),在分析对比了MITRA-FR 研究和COAPT研究结果后,仍然将在接受最佳药物治疗心衰症状仍控制不佳患者列为MitraClip 的适应证(IIb)。值得一提的是,鉴于Clip产品治疗FMR良好的效果及安全性,目前正在进行的两项介入二尖瓣临床研究(Abbott Summit Trial及Medtronic Apollo研究)均将MitraClip纳入FMR治疗的对照组,进一步证实了MitraClip在治疗FMR显示的极佳的安全性及可靠性。


四、经导管二尖瓣置换,逐现曙光

  二尖瓣疾病病因及解剖病变具有多样性,因此,一般来说一种经导管二尖瓣修复器械只能治疗一种类型或者一定范围的二尖瓣反流。而经导管二尖瓣置换(TMVR)理论上可提供了一个具有通用性、覆盖所有类型二尖瓣反流的治疗方案,同时可以更彻底消除二尖瓣反流。因此,TMVR理念一经提起,就引起诸多研发企业和医生的兴趣。自2012年第一例TMVR成功进行人类植入以来,许多的瓣膜被陆续设计出来,前仆后继的进入人体试验验证。然而,该技术方向比我们起初预估的要复杂得多。就目前而言,仍存在着左心室流出道梗阻(LVOTO)、血栓、瓣周漏、瓣膜移位等技术难点,而植入瓣膜远期对心功能影响如何尚未得到验证。但是,虽然TMVR进展相对缓慢,新器械及产品仍然如雨后春笋一般涌现。目前有数款瓣膜发展较快,从目前表现来看,给该领域带来了曙光。


  目前临床数据最好的、走在最前面的两款瓣膜分别为美敦力的Intrepid和雅培的Tendyne,均有超过200例的植入,且均正在进行pivotal研究。2018年底,Intrepid开启了其全球多中心随机对照研究——Apollo研究(NCT03242642),该研究为一项计划纳入1300多例患者的前瞻性、随机对照、多中心临床研究,包括了可以外科手术的1:1随机对照研究以及不能外科手术的高危单臂组研究,目前研究正在稳步推动。Intrepid瓣膜目前已经进行改进,实现了部分可回收功能,提高了手术安全性。同时,CTA评估理论的完善,尤其是运用4D-CT对瓣膜植入后左心室流出道梗阻预测,不同于传统的分析收缩末期模拟瓣膜植入后Neo-LVOT的方式,基于超声及4D-MRI血流评价结果,左心射血主要在收缩早期及中期,Intrepid的Apollo研究将Neo-LVOT预测期提前,选择收缩早期或者中期(或全周期平均值)测量模拟瓣膜植入后的LVOT面积测量,通过这种方式,纳入患者比例明显提升。另外,Apollo研究中Intrepid瓣膜开始成功纳入二尖瓣瓣环钙化的患者(MAC)。2019年的TCT会议上,来自哥伦比亚大学的Martin Leon教授公布了最新的Apollo研究进展,目前该研究进展较为顺利,已经纳入180例患者,最初51例患者的30天死亡率仅为2%。


  雅培医疗的Tendyne瓣膜也是目前临床数据较多的瓣膜。在其全球首100例队列研究中[6],平均年龄75.4±8.1岁;69%男性。66%有严重心力衰竭症状,平均射血分数为46.4±9.6%, STS评分为7.8±5.7%。无术中死亡,1例心尖大出血,无急性转手术或体外循环。技术成功率为96%。30天死亡率和中风率分别为6%和2%。1年生存率为72.4%,其中84.6%的死亡是由心脏原因引起的。在幸存者中,88.5%为纽约心脏协会功能I/II级,6分钟步行距离(p<0.0001)和生活质量均得到改善(p=0.011)。最新研究还显示,Tendyne瓣膜对二尖瓣瓣环钙化的患者(MAC)也是安全有效的[7]。2018年年初, Tendyne瓣膜也启动了其计划样本量高达1010例的全球多中心随机对照临床研究Summit研究,目前已入选60例患者。


  国内,上海纽脉医疗科技有限公司研发的介入二尖瓣Mi-thos于2019年5月成功于复旦大学附属中山医院成功完成首例植入,并正在进行探索性临床试验。令人更为鼓舞的是目前,数款TMVR瓣膜已实现经皮(静脉-房间隔途径)植入(M3、CardioValve、Cephea’s、Cassion、Highlife、Evoque),早期少量人体临床结果显示了可行性,在这些早期产品中,以Edward公司的M3瓣膜目前进展最快,2019年TCT报道已完成45例病例,手术成功率为88.9%。


五、经导管三尖瓣治疗,渐有成长


三尖瓣疾病相对少见,多为继发性,起病较为隐匿,往往夹杂在其他心脏疾病中,容易被忽略,故三尖瓣也被称之为“被遗忘的瓣膜 ”(Forgotten valve )。然而,三尖瓣疾病并非没有临床意义,并非对人体没有影响,而是因为既往治疗手段较为有限,效果欠佳而未被重视。外科手术是目前TR最主要治疗手段,但其具有创伤大、并发症多、死亡率高等缺陷。因此,临床亟需研发出创伤小、效果好的治疗手段。目前,经导管三尖瓣治疗已成为最有希望解决以上临床问题的热门方向。目前,Mitraclip系统、Mitralign系统、PASCAL、 Cardioband、FORMA 修复系统等系统相继被应用到人体,治疗三尖瓣反流,取得一定疗效,但所积累病例量仍较少。LuX-Valve为宁波健世生物科技有限公司和海军军医大学附属长海医院合作研发的经导管三尖瓣置换装置,经右心房入路植入。其不同采用非径向力支撑设计理念,以及基于室间隔锚定及前瓣夹持技术构建的锚定系统。该项目已完成超过35例临床研究,初步结果显示:纳入患者术前均存在极重度三尖瓣反流及右心功能不全,多位患者伴随肝肾功能衰竭,均为传统手术极高危或禁忌患者,LuX-Valve®置入手术成功率100%,且无手术相关死亡。患者术后TR 程度均由重度(4+)改善为轻度或无(1+/0),无III°AVB、RCA损伤等瓣膜相关并发症。LuX-Valve及其相关研究在2019年国内外诸多会议上进行报道,引起关注。此外,2019年6月东方心脏会议期间,复旦大学附属中山医院葛均波院士团队完成亚洲首例经皮(股静脉)异位三尖瓣植入术(heterotopic caval valve implantation ,CAVI),使用的是TricValve瓣膜。


六、国内经导管瓣膜治疗,风起云涌

  2019年,是国内经导管瓣膜治疗快速发展的一年,特别是TAVR在国内推广非常迅速,许多医院陆续开展了TAVR术,而已开展TAVR手术中心,手术量明显上升。目前,中国大陆已经完成了近3000例TAVR,应用的瓣膜有10种,大约有150家医院开展了TAVR手术,累积开展100例TAVI以上的医院有6家。2019年7月,上海微创心通医疗科技有限公司研发的VitaFlow®经导管主动脉瓣膜系统获得国家药品监督管理局(NMPA)颁发的注册证,这是继杭州启明Venus-A、苏州杰成J-Valve第三个在我国上市的经导管主动脉瓣膜系统。此外,苏州沛嘉医疗研发TaurusOne和爱德华的Sapien 3经导管主动脉瓣膜系统也在今年完成了临床试验入组,有望在不久将来获批上市。Venus-A 二代产品Venus-A Plus(可回收)、Venus-A Pilot(可回收、可调弯)、VitaFlow二代产品VitaFlow II(可回收)已进入临床试验,沛嘉医疗的第二代全可回收、常熟金仕生物的第一代预装干瓣全可回收TAVR系统也即将进入临床试验。此外,苏州杰成J-Valve 经股动脉版本已在海外进入探索性临床试验。在经导管二尖瓣治疗方面,我国自主研发的经皮二尖瓣瓣膜修复系统ValveClamp(复旦大学附属中山医院+上海捍宇医疗)和Mitralstitch(阜外医院+杭州德晋医疗)于今年先后开展NMPA上市前临床试验。上海纽脉医疗科技有限公司研发的介入二尖瓣Mi-thos于2019年5月进入探索性临床试验。在肺动脉瓣方面,杭州启明研发的Venus-P已完成上市前临床试验,资料递交NMPA等待审批;北京迈迪顶峰研发PT-Valve®经导管肺动脉瓣在华中科技大学同济医学院附属协和医院、西京医院也完成系列探索性临床试验病例。在三尖瓣方面,如上所述,LuX-Valve®成功完成系列病例。总而言之,国内经导管瓣膜治疗目前以呈显出蓬勃发展、百家争鸣之势,既有量上的增长,又有质上提升。


参考文献:略


    2019/11/14 19:50:36     访问数:884
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