心血管疾病的助燃剂---睡眠障碍的认识与管理

  近30年来,中国心血管内科学的发展经历了质的跨越式的进步,大约经历了三个时代的发展。1992年之前的长期岁月当中,心血管内科的发展,尽管少数医院开展了心血管介入治疗如室上速的射频消融治疗,但多数医院还沉浸在药物治疗时代;1992年-2012年20年之间,心血管内科学的发展进入了介入的快速发展时代,这个时期包括冠心病的介入治疗,各种心律失常的介入治疗以及结构性心脏病的介入治疗,使得很多心血管疾病获得了根本性的预后改善;但大约从2012年之后,很多心血管医生开始理性思考,发现仅仅依靠介入治疗并不能使很多心血管疾病“长治久安”,例如冠心病介入治疗后如不强调生活方式的改善,还会再狭窄,房颤射频消融治疗后如不管理体重、血压和戒烟戒酒,仍有一定的复发率,于是心血管医学进入了“心血管疾病的综合管理时代”。我们应把多数心血管疾病的介入治疗作为心血管疾病治疗长河中的一个阶段性的技术,而在介入治疗之后,强调危险因素干预和药物等治疗等,必不可少。在这个时代里,最不能缺席的就是心脏康复,事实上心脏康复的核心就是“心血管疾病的综合管理”。 因此2012年我国知名心脏病学家胡大一教授开始引领我国的心脏康复事业的发展,短短7年时间我们的心脏康复从无到有,从弱到强,已经成立了近500家心脏康复中心,得到了蓬勃发展。胡大一教授首次提出了心脏康复的五大处方:药物处方、运动处方、营养处方、心理处方、戒烟处方。这五大处方得到了ACC的高度认可,也写入了ACC心脏康复指南。同时今年胡大一教授又进一步完善了五大处方,将五大处方之一的“戒烟处方”完善成为“危险因素干预、戒烟和睡眠改善”处方。可见睡眠改善在心血管疾病康复中的重要性。


  在临床上,至少大约30-40%的心血管疾病患者合并睡眠障碍,但是患者往往不作为症状主诉给医生,心血管医生往往也不去主动询问患者睡眠情况,因此患者的睡眠并没有得到医生的关注。事实上睡眠障碍是心血管疾病的助燃剂,与很多心血管疾病的发病和预后有关联,改善睡眠障碍有助于改善心血管疾病的预后,提高患者的生活质量。


1.睡眠障碍的定义分类与流行病学

  什么是正常的睡眠?正常睡眠结构周期分为两个时相:非快速眼动睡眠期和快速眼动睡眠期。两个时相交替一次为一个睡眠周期,每天晚上睡眠要经历4-6个周期。正常睡眠有利于身心健康,生理方面表现在:使皮质类固醇保持自然的循环,平衡人体作息时间;睡眠时生长激素分泌旺盛,有利于蛋白质和核酸合成,促进人体生长发育;另外促进身心放松、心理健康。睡眠对心血管方面的影响,包括1.睡眠时副交感神经活性升高,交感神经活性进一步下降,维持心血管系统的相对稳定 2.睡眠调节血压和心率的昼夜节律、胰岛素敏感性3.长期失眠患者可致交感神经系统功能亢进。


  睡眠障碍分为睡眠觉醒障碍、与呼吸相关的睡眠障碍、异睡症以及其他等。其中,我们常见的失眠属于睡眠觉醒障碍,呼吸睡眠暂停综合征属于与呼吸相关的睡眠障碍。对心血管影响最常见的睡眠障碍有两种:一种是睡眠不足(也就是常说的失眠),另外一种是阻塞性睡眠呼吸暂停,可能会引起高血压、冠心病、心律失常等心血管事件,是心血管事件的助燃剂。

 

  失眠症是以频繁而持续的入睡困难和(或)睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍。可孤立存在或与其他疾病共病。表现形式有五种:睡眠潜伏期超过30分钟;夜间觉醒次数≥2次或凌晨早醒;睡眠质量下降;总睡眠时间少于6.5h;次日精神不振、嗜睡乏力等。失眠包括:慢性失眠症(>3月)和短期失眠症(≤3月)。


  我们都知道睡眠问题是世界性的。2005年7个主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告显示患有睡眠问题的人口比例,美国最高56%,最低西班牙也有23%。我国正常人群睡眠问题也比较严重,失眠比率高达57%。职场人士是失眠高发群体,其中严重程度最高的为医务人员,发生率高达56.9%。各种失眠的占比,孤立症状出现的原发性失眠,占总失眠人数的15%;而共病性失眠(即失眠伴有其他疾病,包括精神疾病类、睡眠相关类,和其他疾病药物相关类)占总失眠人数的80%~90%。


  在睡眠时间上,美国国家睡眠协会等建议成人最优睡眠时间7-9小时。但真实世界数据显示,只有 29.5%的成人能够达到7小时。探究失眠的原因,包括躯体性、生理性、心理性、药物性、精神性;我们现代人具体表现为:生活方式的改变;紧张的工作安排;睡前使用电子设备;选择缩减睡眠时间来追求个人或职业目标;相当大的一部分可能正经历着由于医疗或社会心理原因引起的睡眠问题。


2.睡眠障碍与心血管疾病的关系

  2018年12月发表在European Heart Journal一项研究,将所有参与者的每日睡眠时间分为≤6小时、6-8小时、8-9小时、9-10小时、>10小时共5组。研究发现睡眠时间在6-8小时总睡眠的人,死亡与心血管事件复合终点率最低,其他时间段的复合终点率分别均呈增加趋势,呈U型曲线。


  2017年与2018年各有一篇关于睡眠时间与死亡风险的荟萃分析,分别分析了短睡眠时间(<7小时)与长睡眠时间(>7小时)对死亡率的影响,发现7小时是最佳睡眠时间,无论更多或者更少均与死亡风险增加相关。


  2019年最新的一项研究提示最佳睡眠时长与心梗的关系。结果显示6-9小时睡眠时长最有利于预防心肌梗死;睡眠不足6小时和多于9小时,心梗发生风险均增加;另外睡眠时间控制在6-9小时范围内,每增加1小时的睡眠,心梗风险可以减低20%;对有心脏病遗传倾向的人,这种效应同样存在。另外一项随访10年的研究发现,每天睡眠时间少于6小时会增加患冠心病的风险可能原因是:CRP水平增加。


  2019年发表在《Nature》上的一篇研究揭示了睡眠与冠心病的发生机制:将一只小鼠放在笼子里,在小鼠正常休息的12小时内,一根金属棒在地板上周期性地滑动,影响小鼠正常睡眠。这种碎片化睡眠的小鼠更易出现动脉斑块;机制可能是长期睡眠不足的小鼠的大脑中,下丘脑产生的一种被称为下视丘分泌素的信号分子减少了;最终增加了单核细胞的产生,这些单核细胞进入血液中,导致动脉阻塞,从而促进了动脉粥样硬化产生;另外研究发现通过给这些小鼠注射额外的下视丘分泌素可阻止睡眠不足对动脉斑块的不良影响。


  睡眠与高血压有明确相关性,目前有几种学说;有精神源学说、神经源学说以及体液调节理论。有临床研究结果显示在原发性高血压患者中,女性的失眠患病率大于男性。冠状动脉疾病的发生率与高血压病程长短、血压增高程度和服用降压药的数量呈正相关;还有研究显示睡眠时间与高血压的研究显示睡眠时间越短,高血压患病率越高。另一项回顾性分析显示,高血压及心脏病患者合并慢性失眠比例是普通人群的2倍左右。失眠不仅可以引起冠心病、高血压,还可以引起的其他心血管危害,例如引起心脏舒张功能的下降以及心律失常的发生等。


  睡眠不足引起心血管疾病的机制包括:1.前炎症因子生成增加,造成内皮功能紊乱、血管反应下降、一氧化氮-CGMP通路活性下降;2.交感神经活性增强,引起血压升高,会引起内皮的剪切力增大,进一步刺激前炎症因子生成增加;3.氧化应激增加,引起胰腺B细胞反应减小、糖耐量受损、胰岛素抵抗,最后引起糖尿病4.高血脂5.瘦素减少以及胃饥饿素的升高,引起食欲改善食物摄入量增加;最终这些因素均可促使动脉粥样硬化的发生和加重。


  睡眠紊乱、生活习惯、年龄因素,这些均可引起睡眠不足,最终引起交感神经和迷走神经活性失衡,交感神经活性增加,引起诸如内皮功能紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激、免疫活动受损、炎症反应等。睡眠不足对各个器官系统均有影响,其中对心血管系统的影响有直接的也有间接的,包括代谢综合征、肥胖、动脉粥样硬化和高血压的风险增加;心率变异性受损以及冠心病、心衰和心律失常的风险增加。


  睡眠呼吸暂停亦可以引起心血管事件。阻塞性睡眠呼吸暂停,又称阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征,是指患者在睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气,该病可引起间歇性低氧、高碳酸血症以及睡眠结构紊乱,并可导致高血压、冠心病、心律失常、脑血管病、认知功能障碍、2型糖尿病等多器官多系统损害。


  2000年的睡眠与心脏健康研究项目结果:睡眠呼吸障碍疾病与高血压之间存在着显著的相关性,尤其是在睡眠呼吸紊乱指数( AHI )> 15、肥胖、男性患者中更加明显。我国OSAHS人群中高血压的患病率为56.2%。呼吸暂停低通气指数与高血压患病风险相关,这一相关性在50岁以下中青年男性中更为显著。OSAHS高血压常表现为夜间及晨起血压升高,或隐匿性高血压,单纯药物治疗降压效果较差,常需依赖联合OSA相关治疗。OSAHS与冠心病的研究显示,OSAHS风险的相关性男性高于女性;OSA严重度与心肌梗死面积相关;右图显示划分不同时间段,心肌梗死病人的发生例数,结果显示合并OSA的患者在夜间心梗的发生率明显高于不合并OSA的患者。因此对于有夜间冠状动脉疾病症状发作的患者,无论性别,都应考虑OSA的可能性。


  OSAHS常合并各种心律失常,甚至心源性猝死。OSA患者心力衰竭发生率增加。睡眠呼吸暂停与心力衰竭相互影响。合并OSA可能是难治性心力衰竭的原因之一;OSA可合并肺动脉高压,CPAP治疗可降低OSAHS患者肺动脉压;OSAHS合并慢阻肺患者睡眠中低氧及高碳酸血症更为严重,更易合并肺动脉高压、慢性肺源性心脏病及心力衰竭。

 

  阻塞性睡眠呼吸暂停导致心血管疾病的机制涉及睡眠剥夺、觉醒障碍、慢性间歇性低氧、高碳酸血症、胸腔压力波动所介导的交感神经兴奋、炎症反应、高凝状态、代谢功能紊乱,血管内皮内皮功能紊乱、动脉粥样硬化等。这些因素可引起高血压、糖尿病、血脂异常,最终引起脑血管疾病、冠脉血管疾病、房颤、高血压、心衰、猝死等。


3.睡眠障碍的认识与管理

  失眠患者在排除躯体或精神因素影响,若有其他因素参与导致时,要处理原发疾病的影响,主要采用认知行为治疗,药物治疗包括苯二氮卓类药物、非苯二氮卓类或者褪黑素受体激动剂。随后进行疗效评估,若症状改善,则逐渐停药;若症状未改善,转换或者联合其他治疗方式,如中医治疗、物理治疗等。


  心血管疾病合并失眠的总体治疗原则:首先治疗原发心血管疾病,在使用催眠药物治疗的同时应联合非药物治疗;首选非苯二氮卓类受体激动剂,如唑吡坦、右佐匹克隆等,常规治疗无效的失眠患者建议转精神科、临床心理科或睡眠专科进一步治疗。要进行睡眠卫生教育,例如睡前避免使用兴奋性物质,睡前不要饮酒,另外平时规律的体育锻炼,但睡前应避免剧烈运动等等。另外同时要进行认知行为治疗:保持合理的睡眠期望;不要把所有的问题都归咎于失眠;保持自然入睡等等。


  常用的失眠药物有,苯二氮类药物、非苯二氮卓类药物、褪黑素和褪黑素受体激动剂。传统的苯二氮卓类有艾司唑仑、地西泮、阿普唑仑等药物,其有镇静、抗焦虑作用。但这些药物都有不同程度的宿醉效果、失眠反跳、耐受性、成瘾性,其中以阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮宿醉效果的副作用较轻。苯二氮卓类有非半衰期短,一般不产生日间困倦,长期使用无显著药物不良反应,有停药失眠反弹等特点。常用的药物有右佐匹克隆等。另外可以应用抗抑郁药物来改善失眠症状,例如小剂量的多塞平或曲唑酮等。其他的抗抑郁药物例如选择性5羟色胺抑制剂等药物亦可以选择。


  上述药物的推荐级别上,首选短效的非苯二氮卓类药物,若无效再更换或家用其他药物。建议每晚服用一次,对于慢性失眠患者推荐每周3-5次。要根据患者情况调整剂量和治疗维持时间,若预期药物的干预时间小于一个月时可采用连续给药;必要时变更治疗方案。


  OSAHS的治疗主要通过持续气道正压通气治疗。另外还有手术治疗以及生活方式的改善。


4.总结

  睡眠障碍与心血管疾病的发生显著相关,睡眠可与循环系统相互影响。睡眠障碍影响心血管系统功能的可能机制主要包括自主神经系统功能紊乱、下丘脑-垂体一肾上腺轴功能紊乱及炎症因子增加等。


  睡眠障碍是心血管事件的助燃剂,是导致心血管疾病症状加重和药物治疗疗效不佳的重要因素,临床医生在对心血管疾病患者的诊疗过程中,应积极关注睡眠障碍,减少睡眠障碍对心血管疾病的不利影响 。


  正如俄罗斯医学科学院心脏病学教授Gafarov教授所言,睡眠不是一个简单的问题,睡眠不好与心脏发作风险相关,应与吸烟、缺乏运动和不良饮食习惯一样被认为是心血管疾病的一个可改变的危险因素。


    2019/11/14 20:16:24     访问数:237
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