射血分数保留的心力衰竭诊疗新进展

作者:曾建平[1] 朱云龙[1] 
单位:湘潭市中心医院[1]

  射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)在心衰中占50%或以上,且具有高度异质性,其在发病机制、治疗等方面均与射血分数下降的心衰(HFrEF)有所不同。近年来HFpEF受到广泛关注,现对HFpEF诊疗相关进展归纳介绍。


一、流行病学

  研究表明,HFpEF人群中存在明显性别差异,女性发病率高,女性与男性发病率为2:1,女性更容易发生心室肥厚和僵硬,这是HFpEF的病理学特征,这可能为指导有效的性别特异性预防策略提供重要的思路。与男性相比,女性心衰患者的年龄更大,体重指数(BMI)更高,射血分数(EF)更高,高血压、糖尿病和肾功能不全患病率更高。高血压是女性心衰最常见的危险因素,而冠状动脉疾病(CAD)是男性心衰的最主要危险因素。在对新发心衰的研究中,女性比男性更晚发生心衰,与HFrEF相比,更可能患有HFpEF。此外,房颤已被证明对女性发生HFpEF具有性别特异性的预测价值。


  HFpEF的年轻患者(年龄≤55岁)更多是肥胖,非白种人男性,而年龄较大的HFpEF患者更多是白种人女性,其心房颤动,高血压和慢性肾病患病率较高。猝死是年轻患者中最常见的死亡方式。年龄≥85岁更多地死于非心血管原因。HFpEF患者营养不良风险升高与人群中心血管不良事件的风险增加相关。


二、病理生理机制

  HFpEF的病因复杂,发病的病理生理机制有两个模型:经典模型和新兴模型。经典模型认为压力负荷导致左心室向心性肥厚、纤维化重构和舒张功能不全,最终引起全心重构和心功能不全。新兴模型则认为促炎性共存疾病如高血压、肥胖、糖尿病、代谢综合征、慢性阻塞性肺疾病、吸烟和缺铁等导致了系统性微血管内皮炎症,全心和骨骼肌的炎症及纤维化;同时,促炎性共存疾病也引起氧化应激的增加,限制了NO-cGMP通路,促进了心肌肥厚和心肌僵硬度;最后,冠脉微血管炎症导致了微血管功能障碍和稀疏,降低了冠脉血流储备。两者发病机制是相互补充的,均导致舒张功能不全,这是主要的病理生理机制,舒张功能不全会引起左室舒张末压(LVEDP)增加,进而表现为心衰的症状和体征。


三、诊断标准及流程

  欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭协会(HFA)颁布的共识建议提出了HFA-PEFF诊断流程:将HFpEF的诊断分为 4 个步骤。


  第一步,初始评估:①根据患者症状、体征,有无共患疾病(如高血压、糖尿病、代谢综合征),有无引起HFpEF的危险因素,评估患者有无HFpEF可能性;②根据心电图、胸片、利钠肽、实验室检测指标、6 min步行试验、心肺运动试验等初步评估患者有无HFpEF。

图1  HFpEF诊断步骤


  第二步,基于超声心动图和利钠肽的综合评估,以明确HFpEF的可能性,如图2。

图2 基于超声心动图和利钠肽的HFA-PEFF评分详解


  主要指标:2分 
  次要指标:1分 
  得分≤1分:提示低度可能性,可排除HFpEFF;
  得分≥5分:提示高度可能性,可确诊HFpEF
  得分2-4分:提示中度可能性,需要负荷超声检查或有创血流动力学检查进一步评估。


  此步骤涉及三方面:第一,超声心动图功能性指标,即E/e´、e´、二尖瓣血流频谱(E峰、A峰、E/A、EDT)、三尖瓣反流速度(以评估肺动脉收缩压)、血流递增速度(Vp)、肺静脉血流频谱、左室长轴整体应变(GLS )、肺部超声(B线)。 第二,超声心动图结构性的指标,即左心房容积指数、左心室质量指数、左室壁厚度、左室壁相对厚度等。第三,生物标记物即利钠肽评估。因此,在这三方面判断HFpEF的低、中、高可能性非常明确。如果提示HFpEF中可能性则进行第三步。斑点追踪技术研究左室长轴整体应变(GLS)是评价左心室收缩功能早期损害的指标,优于EF值,不仅能反应收缩功能,同样也可以反映舒张功能。


  第三步,如果还未确定,则需要进一步做运动负荷超声心动图和侵入性血流动力学监测,以判断是否存在HFpEF。

 

  第四步,进一步确定HFpEF的原因(常见病因和罕见原因),给予针对性治疗。肥厚型心肌病、限制型心肌病等多种心肌病归入HFpEF的病因。


  生物标志物:B型利钠肽(BNP)和N末端B型尿肽原(NT-proBNP)血清生物标志物随着NYHA心功能分级加重和急性失代偿性心衰发生而逐渐增加。  

  
  在HFpEF与HFrEF鉴别诊断中,利钠肽价值相似,无法依次进行区分,但一般HFpEF患者利钠肽平均值低于HFrEF患者。利钠肽筛查和早期干预可用于预防心衰,但利钠肽变化同样可能由非心脏因素引起。利钠肽阴性常用于排除心衰的诊断。一项探讨生物标志物与心衰事项之间相关性的研究显示,多因素分析后,尿蛋白肌酐比值及利钠肽事件与HFpEF事件显著相关;另有超敏肌钙蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1及纤维蛋白原等生物标志物与HFpEF事件存在相关性。这些标志物有助于对心衰患者进行危险分层,预测再入院及死亡,并在利钠肽基础上提供心衰预后价值。


四、治疗

  研究发现,与较慢静息心率相比,120次/分的心率使左室舒张末期压明显下降(从17mmHg降至8mmHg),且收缩末期容积和心搏量也下降。因为HFpEF中左室舒张压随心率升高而显著下降,减慢静息心率很可能会增加充盈压力,对于 HFpEF患者来说,左室充盈压增加显然是不利的,较快的静息心率可以使 HFpEF 患者血流动力学方面获益更多。LA N DD、CIBIS-ELD、SWEDIC三个研究均证明β受体阻滞剂在HFpEF患者中升高利钠肽水平,且出现了非预期的心衰症状恶化。但仍有一些特定的适应证表明降低心率可能是有益的,包括防止心房颤动患者心室率过高,预防快速性心律失常,及治疗心绞痛症状,但对长期疗效的影响并不确定。就目前而言,避免在HFpEF患者中常规使用β受体阻滞剂的策略是值得关注的。


  HFpEF患者在治疗期随访1年中,大约10%会出现左室收缩功能的下降(EF<50%,HFdEF),利钠肽水平的增高是HFdEF独立的预测因素。随访4年发现,HFdEF死亡率是持续HFpEF患者的2倍,HFdEF是所有心衰患者中预后最差的类型,β受体阻滞剂、ACEI/ARB及螺内酯的规范使用均不能阻止病情进展。


  PARAGON-HF是关于沙库巴曲缬沙坦(ARNI)与缬沙坦相比较用于HFpEF疗效和安全性的研究。ARNI是脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(ARB)的合剂,它既可以抑制脑啡肽酶对多种底物的降解,又拮抗了血管紧张素Ⅱ对心脏的不利作用。因此使得机体内对心脏功能有利的物质,尤其是BNP能够持续存在,发挥其促进尿钠排泄、舒张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用,进而改善心脏功能。


  研究发现,LVEF≤57%的人群使用ARNI有明显获益,而LVEF>57%的人群没有明显获益。提示有收缩功能降低的心衰患者能够从ARNI中获益更大。亚组分析还发现,女性HFpEF患者能够从ARNI治疗中获益更多。


  DAPA-HF试验是一项具有里程碑意义的3期临床试验,是第一次在HFrEF成人患者中评估钠-葡萄糖协同共转运蛋白2抑制剂心衰预后的临床试验。SGLT-2抑制剂是一种新型抗糖尿病药物,主要是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出,降低血糖。HFrEF患者中应用SGLT-2抑制剂观察其对心衰风险影响的III期临床试验DAPA-HF研究结果显示,与安慰剂相比,SGLT-2抑制剂达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化的风险。但使用SGLT-2治疗2型糖尿病并不能逆转HFpEF患者的不良心室重构过程。SGLT-2抑制剂对HFpEF患者疗效的多项随机试验(DELIVER、PRESERVED-HF及EMPEROR-Preserved)正在进行中,我们拭目以待。


  目前,现有的新型药物磷酸二酯酶-5抑制剂不能使HFpEF患者运动耐力或临床症状显著改善。内皮素受体抑制剂的临床研究均未取得理想结果。而可溶性鸟苷酸环化酶激动剂各剂量治疗12周未改变主要疗效指标(NT-proBNP水平及左心房容积)。


  CHARM-Preserved、PEP-CHF、I-PRESERVE、TOPCAT等研究均未得出阳性结果。SOCRATES-PRESERVED试验显示,12周时,Vericiguat未改变NT-proBNP和LAVI,但与HFpEF患者的生活质量改善程度有关。RELAX试验显示,西地那非不改善右室功能,运动耐量或有效通气。TOPCAT研究亚组分析提示,螺内酯可降低HFpEF患者的心衰住院风险,螺内酯的临床有效性具有地域差异,未来需要更高质量、大样本随机对照研究来确认。


  除了药物治疗外,近些年关于治疗HFpEF 患者的辅助器械治疗逐渐成为研究热点。CHAMPION试验显示,CardioMEMS(心衰检测系统)可减少NYHAⅢ级患者的心衰再住院率。REDUCE LAP-HF试验显示,心房内分流装置(IASD)可降低肺动脉楔压(PAWP),有利于改善HFpEF。


  此外,PADN-5试验显示,经皮肺动脉去神经术(PADN)可显著增加混合型毛细血管前和后肺动脉高压(Cpc-PH)患者的6分钟步行距离。PADN或可通过改善肺动脉重构来改善HFpEF,相关试验正在进行中。另外,还有心脏收缩力调节装置、自膨胀弹性装置、压力反射激活治疗等。运动可改善HFpEF患者的运动耐量、QOL,与改善左房重构和左室舒张功能有关。 

  
  心脏运动康复治疗将在HFpEF的治疗中逐步获得肯定并发挥越来越大的作用。运动训练可以降低HFpEF患者的再入院风险,增加患者的运动耐力,显著改善患者症状,延缓心衰进程。


  HFpEF是心力衰竭中最常见类型,目前尚无标准的治疗方案推荐,但近些年在治疗方面的研究取得了一定成果。期待不久将来,在HFpEF的发生机制、治疗靶点及管理措施等方面有更多新的突破。


    2019/11/19 19:34:25     访问数:243
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