非编码RNA与房颤的重构机制及临床转化前景

背景
  心房颤动(房颤)是目前临床上最常见的快速性心律失常,在我国35岁以上的人群中,患病率约为0.71%,且呈逐年上升趋势,随年龄增长而增加,75岁以上患病率达到2.35%[1]。房颤患者发生脑卒中、血栓栓塞和心功能衰竭的风险增加,严重影响了患者的健康状况与生活质量。目前房颤的治疗手段包括:①房颤的上游治疗;②房颤转复窦性心律或控制心室率的药物治疗;③房颤的电转复以及消融治疗;④外科迷宫手术转复房颤;⑤左心耳封堵术预防房颤时的血栓形成。鉴于当前治疗方法有限,且存在潜在的不良反应,房颤已成为当今心血管领域的巨大挑战[2]。心房重构被认为是房颤发生发展的基础,包括:结构重构、电重构、神经重构、能量代谢重构等。非编码RNA分子(ncRNA)是一类不编码蛋白质的RNAs,从基因组转录而来,但不翻译成蛋白质,通过调控相关靶基因行使其生物学功能,主要包括微小RNA(miRNAs)、长链非编码RNA(lncRNAs)和环状RNA(circRNAs)。本文主要介绍房颤的重构机制及非编码RNA在其中的作用及其临床应用。


1. 房颤与心房结构重构

  1.1 心房结构重构与房颤的关系 早在1991年,Frustasi教授等在研究孤立性房颤患者的组织学时发现,在房颤患者中,细胞坏死和慢性炎症部位,可见细胞肥大及心肌纤维化,提示心肌纤维化可能为细胞坏死及慢性炎症逐渐形成的产物[3]。Burstein B等阐述了心房纤维化的机制及与房颤的相关性,纤维化破坏心肌细胞偶联的过程:①正常心肌组织中心肌细胞通过细胞间隙-连接复合体进行端到端的偶联;②反应性纤维化导致细胞束之间细胞外基质扩张;③修复的纤维化取代退化细胞,改变心房组织和功能,此为心房结构重构的过程,逐渐形成房颤的基质[4]。Platonov PG等研究探讨心房纤维化程度与年龄及房颤持续时间的关系,在有房颤史的患者中,纤维化程度和脂肪炎症浸润在所有心房部位均升高,永久性房颤患者的纤维化程度高于阵发性房颤患者。提示,心房结构重构与年龄无关,但与房颤的发生及严重程度有关[5]。通过以上研究,心房的结构重构的病理学机制逐渐明了,Dzeshka MS等人进一步阐释了房颤的心脏纤维化分子机制及治疗的靶点,提示在房颤的发生过程中,心肌细胞、心肌成纤维细胞、肌肉成纤维细胞与旁分泌因子等共同介导心房促纤维化和抗纤维化作用,介导纤维化的发展[6]。


  1.2 非编码RNA与房颤的结构重构 从miRNA参与心血管发育和功能开始,一直到循环中ncRNAs作为心血管疾病诊断和预测的生物标志物,ncRNAs在心血管生物学中的关键作用在过去十年中被逐渐揭示出来[7]。早在2009年,miR-133与miR-590可通过尼古丁参与房颤犬心房的结构重构,从此,引起了研究者的广泛关注[8]。Cardin S教授研究发现,心肌梗死后大鼠心房组织中miR-21表达上调,通过下调靶基因Sprouty-1、collagen-1、collagen-3表达,促进心房纤维化和房颤的发生,提示miR-21是房颤基质形成的重要信号分子[9]。有报道显示,在房颤的结构重构过程中,有众多miRNAs参与,包括miR-21、miR-26、miR-29、miR-133等,通过调控不同的信号通路,共同促进心房纤维化[10]。


2.房颤与电重构

  2.1心房电重构与房颤的关系 早在1995年,Circulation发表经典理论“房颤产生房颤”,房颤可导致明显AERP缩短,而心率的加快又使房颤得以维持,奠定了电重构在房颤中的作用[11]。一直以来,房颤的电重构被认为房颤发生与维持的最重要机制。2017年,Staerk L报道了房颤的病理生理学过程,包括局灶肺静脉触发灶,微折返与大折返环、局灶来源的颤动传导、转子学说、多子波学说等,系统阐述了房颤电重构机制[12]。


  2.2 非编码RNA与房颤的电重构 2010年,国内学者杨宝峰教授报道了miR-328参与房颤电重构的过程,该研究显示,miR-328被发现通过靶向L型Ca2+通道基因,负向调控电重构,影响房颤发生,并有望成为房颤干预的分子生物学靶点[13]。2013年我们的研究,显示miR-1通过靶向KCNE1、KCNB2,调控钾离子流,易化房颤的发生[14]。除了miRNA 以外,近来研究发现lncRNA可通过与miRNA互作,参与房颤发生[15]。2017年我们研究发现,lncRNA可与miR-328互作,共同调控CACNA1C基因,参与房颤的电重构过程[16]。


3.房颤的神经重构

  3.1 自主神经系统与房颤的关系 心脏自主神经系统包括心脏内在自主神经系统及外在自主神经系统[17]。心脏神经丛被脂肪组织包绕着,分布在肺静脉根部及周围心房组织,心脏神经丛之间存在互相联系,可共同支配心脏的电生理特性[18]。本团队侯应龙教授发表在JACC的研究显示,神经丛作为“集成中心”调节外在自主神经系统与内在自主神经系统之间的相互关系[19]。深入研究发表在Heart Rhythm上,为神经丛调节窦房结及房室结的相互联系提供了功能学证据,为临床确定房颤射频消融靶点提供临床证据[20]。Calò L等报道显示,持续性房颤组与正常组相比,右房、房间隔、左房的交感神经明显再生,即为神经重构[21]。2014年,我们的研究发现,在房颤犬中,肺静脉-左心房连接处、神经丛部位存在明显的交感神经与迷走神经重构,表现为自主神经的增生及不均一分布[22]。


  3.2房颤射频消融术后复发的神经重构机制 房颤消融后复发率高,是目前难以解决的问题,研究者们一直希望可以优化房颤的消融策略。2014年,Mao等人在Circulation AE上发表一项研究,心房神经丛消融8周后,心房存在明显的交感、副交感神经再生现象,为房颤射频术后复发的重要原因[23]。我们研究发现:心房有效不应期在射频消融后明显延长,并仅仅持续至消融后1个月,6个月后逐渐恢复至消融前水平,且交感与迷走神经明显再生,提示消融远期房颤易复发与神经重构相关[24]。Kampaktsis等荟萃分析房颤的消融疗效显示,与单独肺静脉隔离比较,联合神经丛消融可提高房颤消融成功率,提示房颤的发生复发与自主神经重构密切相关[25]。


  3.3 非编码RNA参与房颤的神经重构 我们团队在房颤犬中分别进行了miRNAs与lncRNAs的高通量测序,发现有众多miRNAs、lncRNAs与发颤发生有密切观察,miR-206可以通过SOD1-ROS通路,调控心房神经重构,影响房颤[26],同期发现TCONS_00032546 可能通过调控CCND1-FGF19-FGF4-FGF3 基因簇,激活MAPK 通路;TCONS_00026102 调控SLC25A4通路,激活NF-kappa B通路,参与房颤的神经重构[27]。


4. 房颤的其他重构机制

  最新研究显示房颤除了结构重构、电重构、神经重构外,还有很多其他病理生理学机制,包括高血压、肥胖、OSAS、炎症、肿瘤、手术、多度运动等[28]。2018年,我们团队发表的文章阐明了,miRNA可以通过调控GCH1-BH4-ROS(NO)等通路,介导氧化应激反应,影响房颤的发生与维持[29],提示氧化应激在房颤的发生中有作用。2019年发表论文,TCONS-00016478通过PGC1-α / PPARγ信号通路,影响房颤兔心房肌能量代谢重构[30]。研究显示,Ang II、IL-1、IL-6、TNFα等均参与房颤的心房重构过程,共同导致房颤的发生及复发[6]。


5.非编码RNA参与房颤诊断治疗的临床转化前景

  由于miRNAs的高度保守性,更适合于临床应用,早期,miRNAs被发现可用于肿瘤中的诊断及分子治疗靶点,干预miRNAs的表达后可影响肿瘤的生长特性。除肿瘤外,miRNA也可用于房颤的诊断与早期预测,一项研究发现miR-214-3p 与miR-342-5p 对房颤的预测有较高的准确性,提示miRNA可作为预测房颤发生的分子学标记物[31]。miRNA-21抑制剂应用于房颤的治疗,使心肌梗死大鼠心房miR-21表达水平下降,AF持续时间缩短,提示miR-21将成为用于预防房颤分子干预的潜在靶点[9]。2017年,JACC报道了房颤目前的治疗中,基因干预方法是未来的方向,其中ncRNAs,尤其是miRNAs的基因组学治疗将为房颤的治疗带来新希望[32]。房颤的射频消融成功率仅有60%-70%,消融后复发的原因很多,其中,房颤消融后有众多miRNAs发生变化,提示我们,如果通过基因组学方法干预miRNA的表达,可以改善消融的效果,预防房颤复发[33]。我们另一项研究亦显示,房颤消融后复发的因素中,左房内径与miR-21是独立危险因素,提示miR-21为房颤消融后复发的重要分子,为房颤的复发预测提供了分子证据[34]。最新一项研究显示,脑血管事件后新发现房颤是很常见的,其中外泌体与miRNAs被认为在房颤引起急性卒中中起到重要作用,可能成为卒中后房颤新型的预测分子标记物[35]。


  综上所述,房颤具有高患病率、致残率及致死率的特点,机制研究在不断进展中,心房重构与房颤的发生复发密切相关,主要包括:结构重构、电重构、神经重构及能量代谢重构等,非编码RNA参与以上过程,并为将来房颤的诊断、预防及治疗提供分子学靶点。


参考文献:略


    2019/11/19 22:27:03     访问数:236
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