Warburg效应:心房颤动的新观点

作者:刘耀中[1] 刘启明[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]

  心房颤动(简称房颤)是临床上最常见的心律失常,近来研究表明能量代谢重构在房颤的发生发展中起到重要作用,但其具体发生机制及其效应仍不清楚。正常细胞通过糖酵解代谢葡萄糖,并产生丙酮酸,在常氧条件下,后者进入线粒体中被进一步氧化;而当氧气变得有限时,线粒体的氧化反应受到限制,丙酮酸转而生成乳酸。1923年,德国生物学家Warburg发现:即使在氧供应充分的条件下,肿瘤细胞也主要以后者为主要途径获取能量,称之有氧糖酵解或Warburg效应,这种肿瘤细胞的异常糖酵解会促进葡萄糖摄取和乳酸生成,从而有利于肿瘤的发生发展。除了肿瘤,研究表明Warburg效应也在非肿瘤疾病中发挥作用:如房颤、炎症、肺动脉高压、肺纤维化以及心力衰竭等疾病。


一、房颤时的能量代谢重构——Warburg效应


  1、正常心脏中的能量代谢
  正常情况心肌细胞主要依赖脂肪酸(60%-90%)和葡萄糖(10%-40%)为代谢底物生产ATP供能,整个能量代谢过程可以分为三个步骤:(1)底物的摄取、初步氧化、乙酰辅酶A的生成、乙酰辅酶A进入三羧酸循环、及电子还原剂NADH/FADH2的生成;(2)氧化磷酸化及ATP的生成;(3)ATP的转运;其中任何一个环节出现障碍都可以导致能量代谢异常,从而影响心肌细胞的正常功能。


  2、缺血/缺氧与房颤
  房颤期间不规则的高频刺激和收缩会影响心房的能量需求、循环和氧气供应,并改变能量需求和供应之间的平衡。研究表明房颤时心房的能量供不应求,从而导致组织相对缺氧,乳酸的堆积;此外,缺血性疾病与房颤的发生也十分密切,房颤患者发生心肌缺血的风险显著增加,反之心肌缺血的患者房颤的发生率也显著增加,二者相互作用;其次,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在房颤患者和动物模型的左心房中表达增高,并与纤维化、炎症程度相关。上述研究均表明房颤与缺血缺氧关系紧密。


  3、房颤时能量代谢异常
  房颤时能量代谢底物发生转变。研究表明房颤患者的左心房脂肪酸代谢关键酶的表达显著下降;而有氧糖酵解途径中的关键酶包括GLUT1、HK、PFK、LDH等显著上调,但是PDH复合物减少,从而损害糖酵解与线粒体的偶联,并伴随着乳酸的堆积。此外,房颤时线粒体受到损伤,电子传递链功能下降,活性氧堆积,改善线粒体功能能够明显减缓房颤易感性。


  4、房颤中的Warburg效应
  Warburg效应主要是由于肿瘤的缺氧微环境和线粒体损伤所导致的,二者在房颤中同样存在。此外,房颤时心肌能量转变为葡萄糖利用为主,有氧糖酵解相对增强,而氧化磷酸化受损,乳酸堆积。这些现象与肿瘤细胞十分相似——高糖酵解速率,低氧化磷酸化水平。综上所述,Warburg效应在房颤时的确存在。


二、房颤中介导Warburg效应的信号传导途径


 1、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)信号通路
  HIF-1α在Warburg效应中发挥最为关键的作用。HIF-1α亚基在翻译后即被泛素-蛋白酶水解复合体降解。因此,在正常氧饱和度下的细胞中基本检测不到HIF-1α亚基的表达,而在缺氧状态下,HIF-1α亚基的降解被抑制,1α和β亚基形成有活性的HIF-1,转移到细胞核内调节多种基因的转录。研究表明HIF-1α在房颤中表达增高,其在房颤中的作用被证实与VEGF、MMP、TRL2、TGF-β的高表达相关,从而增加纤维化和炎症的水平。此外,HIF的转录因子活性主要靶点包括HK、GLUT1、PDK1、PFK、LDH、EPO、VEGF等,这些均在房颤中增高。尽管没有直接证据,研究提示HIF-1α可能在介导房颤时的Warburg效应中发挥重要作用。值得注意的是HIF-1与其介导的Warburg效应本身就在免疫和纤维化过程中发挥关键调控作用,免疫/纤维化与房颤的关系十分紧密,因此认为HIF-1在房颤中可能发挥多方面的作用:改变心肌细胞的代谢状态、促进心房纤维化、促进免疫细胞的招募与激活。


  2、AMPK信号通路
  AMPK是细胞内重要的能量感受器,一旦激活,AMPK就会激活分解代谢途径并抑制合成代谢途径,促进脂肪酸氧化、线粒体生物发生以及氧化代谢所需的基因表达;提示AMPK可能发挥抗Warburg效应的作用。研究已经证实AMPK能够通过抑制HIF-1的表达从而抑制Warburg效应,抗肿瘤增长。


  AMPK在房颤中发挥保护作用,而AMPK激活的缺乏则会促进房颤的发展。研究表明AMPK在房颤中的作用是多方面的,其缺乏会导致离子通道的改变、炎症的激活、活性氧的增加、心房增大与心房纤维化,从而促进房颤的发生发展。此外,AMPK能够促进脂肪酸的代谢,这与AMPK/PGC-1信号通路的激活相关。在早期心肌缺血再灌注中,心脏转为葡萄糖利用为主,而AMPK的激活能够帮助心肌恢复为以脂肪酸代谢为主。这可能是由于脂肪酸代谢的增强能够通过randle循环抑制糖酵解;也可能是AMPK能够通过抑制HIF直接抑制糖酵解。另一方面,AMPK本身也能够促进糖酵解;因此,进一步深入探讨AMPK对房颤中的能量代谢的影响十分重要。

 

三、总结与展望


  尽管有氧糖酵解的效率比氧化磷酸化要低,但单位时间内有氧糖酵解能够为细胞提供更多的能量。房颤时心肌细胞能量供应不足,如同肿瘤细胞需要更快能量供应来进行生长,心肌细胞也同样需要更快地获得能量。因此,可以认为Warburg效应是一种心肌细胞代偿性的反应,其存在是为了在应激下保护心肌细胞,促进心肌细胞生存。另一方面,长期Warburg效应的激活又可以促进心房发生结构重构与电重构,从而促进了房颤的维持与发展。


  本文通过已有的研究进行综述,提出Warburg在房颤中的可能作用机制;许多问题仍未解决:Warburg效应在房颤时的具体发生机制如何?改变的代谢状态如何影响心肌功能?Warburg效应在免疫细胞、心房肌细胞和心肌成纤维细胞中是否有相同的作用机制?其重要产物乳酸对房颤的影响如何?进一步研究可能会为房颤机制提供新的思路。


    2019/11/25 21:53:15     访问数:553
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