LDL-C是否应该有底线?

  动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是目前全球人口死亡的最主要原因,动脉粥样硬化血栓疾病导致的死亡占全部人口死亡的22.3%,如何根除或显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病成为目前所面临的最为紧迫的公共卫生问题。


1.动脉粥样硬化斑块的形成机制

  动脉粥样硬化是一种古老的疾病,500年前埃及木乃伊的动脉中就已发现粥样硬化性病变。而人类认识动脉粥样是一种疾病并对其发病机制进行相关研究也有100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高,感染性疾病所导致的死亡不断减少,而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速增多,目前已成为全球人口死亡的首位原因。高热量、高饱和脂肪酸食物摄入过多以及缺乏体力活动等不良生活方式是其元凶。


  血管不只是一个简单的解剖学管道,而是有着复杂功能的器官。早在100年前,Virchow等就认识到血管内皮细胞参与了动脉粥样硬化的发生,并认为动脉粥样硬化是一种增生性疾病,而Rokitanshy等学者认为粥样斑块是血栓吸收和修复的结果。后来人们用髙脂饮食喂养动物诱发出动脉粥样硬化,并认识到胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)参与了动脉粥样硬化的形成。动脉粥样硬化的起始步骤目前还存在争议。动物实验显示,给与富含胆固醇和饱和脂肪酸的饮食,动脉内皮下很快就会出现以LDL为主的脂质颗粒的蓄积,这些脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合并有聚集的倾向,易发生脂质颗粒蓄积的部位与随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。许多因素可导致内皮损伤而使其对脂质颗粒的通透性增加,可明显加快LDL颗粒的沉积速度。而影响LDL颗粒沉积速度更重要的因素是血浆LDL的浓度,浓度越高沉积速度越快,就越容易发生动脉粥样硬化,而动物实验显示如果LDL-C<80mg/mL,则较难诱导动脉粥样硬化的产生。动脉内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件。


  过多沉积的LDL等脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除,内皮下LDL首先需要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的LDL,方便巨噬细胞的识别。脂质颗粒与蛋白多糖的结合使其更容易被氧化或其它化学修饰,而LDL的氧化修饰被认为是动脉粥样硬化发生的重要步骤。这些沉积的被氧化修饰的脂质颗粒吸引血液中的单核细胞、淋巴细胞等迁移至内皮下;迁移至内皮下的单核细胞转化为巨噬细胞并大量吞噬氧化修饰的脂质颗粒;如果超过HDL等把胆固醇向内膜外转运的能力,则巨噬细胞形成的泡沫细胞可在血管壁内死亡;大量死亡泡沫细胞聚集形成脂池并吸引动脉中层的平滑肌细胞迁移至内膜,随后平滑肌细胞由收缩型衍变为合成型并产生大量胶原和弹力纤维等包裹脂池形成典型粥样硬化病变。


2. 降胆固醇治疗目标值的探索

  动脉粥样硬化的危险因素包括高端固醇血症、高血压、糖尿病和吸烟等,其中胆固醇水平的异常升高是动脉粥样硬化斑块形成的基本病因,高血压、糖尿病和吸烟则是主要的促发因素。降低胆固醇水平(脂蛋白颗粒的浓度)是目前最为有效的抑制动脉粥样硬化斑块进展的手段,LDL-C则是主要干预的靶标,“LDL-C低一些更好”已经成为共识,而近半个世纪无数研究者从基础到临床进行了大量的探索,苦苦追寻一个答案,即降LDL-C的“底线”到底在哪里。


  2.1 他汀前时代
  1988年全球首个血脂管理指南ATP I(NCEP成人高胆固醇血症诊断、评估及治疗报告I)诞生,提出成年人LDL-C的理想水平为小于130毫克/dL,对冠心病患者应将LDL-C控制在130毫克以下,随后大量临床研究开展,探讨应用包括氯贝特、烟酸、饮食控制、手术治疗等各种不同的方法降低胆固醇来减少心血管事件,随着临床证据的积累,人们发现对于冠心病等患者将LDL-C降至100毫克/dL以下可以获得更多益处,指南随着更新,1993年ATPII(NCEP成人高胆固醇血症诊断、评估及治疗报告II)正式提出,对于冠心病等心血管事件高危患者LDL-C的目标值为100毫克/dL。


  2.2 他汀类的探索
  90年代他汀类药物开始上市,为降胆固醇策略带来革命性变化,4S、LIPID、CARE、WOSCOPS等大型临床研究陆续发表,证实无论是二级预防还是一级预防,他汀类药物通过降低胆固醇水平可显著降低高危心血管事件风险患者的心血管事件,为降胆固醇理论奠定了坚实的基础。2004年发表的PROVE-IT研究为LDL-C“底线”探索道路上的重要里程碑,该研究入选了4162例既往10天内因ACS住院(急性心肌梗死或高危不稳定型心绞痛)且病情稳定的患者,基线TC为180 mg/dL,基线LDL-C为106 mg/dL,服用80毫克阿托伐他汀将ACS患者LDL-C降至62mg/dl,可进一步降低心血管终点事件风险,这是医学史上第一次通过大型临床随机对照试验证实,将LDL-C降到70毫克左右是安全有效的,该研究燃起了人们有关人类内皮能够适应的最佳LDL-C值到底是多少的广泛讨论,胆固醇是细胞膜和神经元的重要组成部分,也是类固醇激素和维生素D合成所必需的生理物质,健康的新生儿LDL-C水平约1mmol/L,而未接受现代生活方式的俾格米人其LDL-C约1.3-2.0 mmol/L,其冠状动脉粥样硬化罕见或根本不存在,50-70 mg/dl可能是由遗传决定的人类“理想的”LDL-C水平。指南迅速跟进,2004年ATP Ⅲ进行了更新,建议冠心病等心血管事件高危患者可将LDL-C降至70mg/dl以下。


  2010年CTT (胆固醇治疗试验合作组)发布了一项荟萃分析,入选了26个临床试验共169138患者,结果显示,接受他汀治疗的患者LDL-C每减少1.0 mmol/L,主要心血管事件可减少24%。即使LDL- C基线较低的个体也会有显著的临床获益,对于基线LDL-C <2.0mmol/L的患者,LDL-C进一步降低1.0 mmol/L,主要心血管事件的发生率可减少29%。2014年的一项荟萃分析进一步证实了CTT的结果,该研究分析了8个随机对照试验38153名受试者的数据,接受他汀治疗后LDL-C 50mg/dl的个体发生ASCVD事件最低。与LDL-C≥175mg/dl的患者相比,LDL-C水平<50mg/dl的患者发生主要心血管事件的风险降低了54%。与LDL-C水平在75-100mg/dL患者相比,LDL-C水平<50mg/dl的患者发生主要心血管事件的风险降低了19%。


  2.3 胆固醇吸收抑制剂的探索
  肠道内胆固醇分别来自于饮食摄入与胆汁,其中由肝脏形成并经胆汁排泌入肠道的胆固醇约占3/4。已有研究显示,小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血液循环中LDL-C的水平。肠黏膜吸收胆固醇的过程非常复杂,但位于小肠黏膜刷状缘的一种特殊转运蛋白NPC1L1起到至关重要的作用。胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC1L1的活性,从而有效减少肠道内胆固醇的吸收,降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。而肝脏胆固醇储量的降低,导致肝细胞表面LDL受体的表达增多,从而进一步增加血液中胆固醇的清除;此环节与他汀类药物的作用机制殊途同归。初步研究显示,依折麦布等胆固醇吸收抑制剂能够使小肠吸收胆固醇的数量降低50%以上。


  依折麦布与他汀作用机制互补,两者联合应用降胆固醇作用显著增强。依折麦布的出现又为强化降胆固醇治疗进一步减少心血管事件带来新的突破,同时将LDL-C受益的底线探索到了55mg/dl。IMPROVE-IT研究是“降LDL-C底线探索征程”的另一项具有里程碑意义的血脂干预临床试验。该研究共纳入18144例急性冠状动脉综合征患者(基线LDL-C为2.46mmol/L),将其随机分为2组,分别予辛伐他汀(40mg/d)加安慰剂或辛伐他汀(40mg/d)加依折麦布(10mg/d)治疗。主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定性心绞痛再次住院、冠状动脉血运重建所组成的复合终点。辛伐他汀组与辛伐他汀联合依折麦布组患者中位数随访时间分别为6.0年和5.9年。结果显示,随访期间辛伐他汀组与辛伐他汀联合依折麦布组患者平均LDL-C水平分别为70mg/dl与53mg/dl,主要终点事件发生率分别为34.7%与32.7%(P=0.016),心肌梗死发生率分别为14.8%与13.1%(P=0.002),缺血性卒中发生率分别为4.1%与3.4%(P=0.008),心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点发生率分别为22.2%与20.4%(P=0.003)。两组间肝脏不良事件、肌肉不良事件以及癌症发生率均无明显差异。


  IMPROVE-IT研究为“胆固醇理论”提供了新的临床研究证据。并首次论证了将LDL-C降低至50mg/dl左右是安全有效的。


  2.4  PCSK9抑制剂的探索
  PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶,可与LDL受体结合并使其降解。通过抑制PCSK9,可减少LDL受体降解,上调细胞表面LDL受体数量,促进血浆LDL的清除,可显著降低LDL-C水平。PCSK9抑制剂以PCSK9单克隆抗体发展最为迅速,其中依洛尤单抗(evolocumab)、阿利库单抗(alirocumab)在许多国家已经进入临床应用。


  研究显示PCSK9抑制剂可在他汀的基础上进一步降低LDL-C约60%,随着PCSK9抑制剂系列临床研究的发表,人类对LDL-C获益低限的探索进入了全新的时期,答案近在咫尺。


  ODYSSEY OUTCOMES研究入选了18924例过去12个月内发生过ACS的高危ASCVD患者,结果显示安慰机组LDL-C降至100mg/dl,阿利库单抗组LDL-C水平降至53mg/dl,与安慰剂组相比,阿利库单抗组主要终点风险降低了15%,全因死亡风险也降低了15%。ODYSSEY OUTCOMES与IMPROVE IT入选人群相似,ODYSSEY OUTCOMES研究再次有力佐证了IMPROVE IT的研究结论,将ASCVD患者中具有更高心血管事件风险人群的LDL-C水平进一步降低至50mg/dl左右安全有效,可进一步改善患者预后。


  FOURIER研究是LDL-C低限探索新的里程碑,该临床研究共纳入有明确动脉粥样硬化证据的高危ASCVD患者27564例,已经应用强效或者中效他汀(联合或不联合依折麦布治疗)但LDL-C水平仍高于70mg/dl,结果显示依洛尤单抗可使LDL-C水平从100mg/dl左右下降至30mg/dl,LDL-C水平平均下降59%,可使心血管事件进一步下降,主要复合终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛住院与冠状动脉血运重建的复合事件)下降15%,次要终点事件(心血管死亡、心肌梗死与卒中的复合事件)下降 20%。不良反应事件,包括过敏反应、神经认知、新发糖尿病和肌肉相关问题,两组间没有明显差异。FOURIER研究首次将降LDL-C获益低限探索至30mg/dl,FOURIER研究亚组分析显示,部分人群LDL-C降到10mg/dl左右可进一步改善患者预后且试验期间安全性良好。


  FOURIER研究再次突破我们对降低LDL-C获益低限的认知,LDL-C具有重要的生理功能,也就是说LDL-C应该有它的生理范围,就像血压、血糖等一样也因该有低限。我们已经意识到,工业化革命后由于生活方式及饮食结构改变,人类LDL-C迅速攀升,现代人群血中LDL-C的平均值(100-130 mg/dl)并不是生理正常值,50-70 mg/dl可能是包括人类在内哺乳类动物血管内皮能够适应的生理值,但FOURIER研究现实将LDL-C降到30 mg/dl ,甚至10 mg/dl ,患者仍可以受益,LDL-C的低限在哪里?


3. LDL-C的生理正常值

  我们现在认为正常的LDL胆固醇水平是真的正常还是已经偏高,研究表明工业化社会LDL-C水平远远高于非工业化社会。除了现代人类所有哺乳动物中LDL-C水平均低于50mg/dL,人类新生儿LDL-C与这一水平与相似,到了青少年,人类LDL-C水平开始明显升高,成年后可增加到二至四倍水平。人工喂养的哺乳动物的LDL-C水平也显著高于野生哺乳动物,提示现代饮食结构等的改变,显著提升了现代人类的LDL-C水平,使血液中LDL等脂蛋白颗粒水平大幅度提升,弥散到血管壁中的脂蛋白颗粒也大幅度增加,导致脂蛋白颗粒过度蓄积而诱导单核巨噬细胞的炎性清理,粥样斑块是炎性清理过程的一种不良结局。人类有上百万年的进化史,如何明确未接受现代生活方式“史前”人类的血LDL-C水平是多少是一个难题。但仍有一些线索可供我们探索,即使社会高度发达的今天,仍有部分生活在热带雨林的人类种群保持着原始的生活状态,对他们所进行的研究发现,这些种群即使到了老年期,动脉粥样硬化疾病也及其少见。他们血液分析显示其LDL-C水平在70 mg/dL左右,强力提示现代人群LDL-C100-130 mg/dL的平均值并不是正常的生理值,人类进化过程中内皮能够适应的血LDL-C水平可能在50-70 mg/dL左右,也就是说人类血LDL-C正常生理值应该在50-70 mg/dL左右甚至更低。


4. LDL-C的维持机体生理功能的低限

  即使我们认可人类血LDL-C的正常值为50-70mg/dL,但FOURIER研究所展示的一些情况我们仍然不好理解。FOURIER研究进行亚组分析,把受试人群按照治疗后LDL-C水平分成了五组:<20 mg/dL组、20-49 mg/dL组、50-69 mg/dL组、70-99 mg/dL组、≥100 mg/dL组,其中≥100 mg/dL组作为参照组。结果显示,与LDL-C≥100 mg/dL参照组相比,LDL-C 70-99 mg/dL组心血管事件降低了3%,LDL-C 50-69 mg/dL组心血管事件降低了6%,LDL-C 20-49 mg/dL组心血管事件降低了15%,LDL-C <20 mg/dL组心血管事件降低了24%。而不良反应各组之间没有显著性差异。提示LDL-C降到了20mg/dL以下,患者可以获得更多益处,在试验2-3年观察期内没有见到不良事件的增加。显示降到显著低于LDL-C的生理值的20mg/dL以下,患者可进一步受益而没有显著的不良反应(短期如此)。提示LDL-C维持机体或细胞正常生理功能所需要的浓度远远低于其生理值50-70mg/dL。


  这里面就有了三个概念,第一个是现代人类LDL-C的平均值,由于生活方式及饮食结构的不同,相差比较大,欧美国家及中国其成年人LDL-C的平均值在100-130mg/dL。第二个是人类LDL-C的生理正常值,约50-70mg/dL左右。第三个是维持人类机体或细胞正常生理功能LDL-C的最低值,这个值也是我们苦苦探究的降LDL-C的低限,之前认为其与LDL-C生理正常值(50-70mg/dL)接近。但目前看,维持人类机体或细胞正常生理功能LDL-C的最低值可能远远低于50-70mg/dL。


  胆固醇在体内的主要功能有两个,首先,胆固醇是动物细胞细胞膜的重要组成成分,占质膜脂类的20%以上,其做为细胞和环境之间的屏障可以调节细胞膜的流动性;其次,胆固醇是体内所有的类固醇激素和胆酸合成的前体物质,参与体内的正常代谢。这些胆固醇都需要组织细胞通过LDL受体摄取LDL颗粒来获得。生理情况下,LDL颗粒依照浓度梯度的势能驱动,从血液中弥散到外周组织液中,而细胞则从组织液中来摄取LDL颗粒。早年所进行的基础研究使用放射性碘元素标记LDL,显示当组织液中LDL-C浓度达到2.5mg/dL 时,LDL受体即饱和,即使再增加LDL-C浓度,LDL的摄取不再增加。组织液中LDC-C浓度达到2.5mg/dL时即可完全满足机体组织细胞摄取胆固醇的需求。组织液中LDL颗粒是从血液中弥散过来的,血液中LDL-C浓度一般是组织液的5-10倍。当血液中LDL-C浓度达到12.5-25mg/dL即可满足机体组织细胞摄取胆固醇的需求。据此推测,维持人类机体或细胞正常生理功能血液LDL-C的最低值为12.5-25mg/dL。


  人类LDL-C的平均值与LDL-C的生理正常值有50mg/dL的差距,这个可以用现代不良生活方式或不良饮食结构来解释。但为什么LDL-C的生理正常值与维持人类机体或细胞正常生理功能LDL-C的最低值也有着近50mg/dL巨大的差距?


  我们来看看LDL颗粒的代谢情况,机体组织能量代谢的底物有两种:葡萄糖和游离脂肪酸。其中游离脂肪酸主要依赖VLDL颗粒来输送。VLDL是肝脏合成的,VLDL颗粒装载有大量的甘油三酯和少量胆固醇。VLDL由肝脏释放进入血液后,其含有甘油三脂被循环中的脂蛋白脂酶不断裂解,VLDL颗粒也就不断变小,我们给它命名为中间密度脂蛋白(IDL),当其甘油三脂大部分被裂解后,其颗粒变得最小,我们给它命名为低密度脂蛋白(LDL),LDL颗粒大部分被肝脏重新摄取并重新合成VLDL颗粒再分泌到血液中。从某种意义上说LDL颗粒正式VLDL颗粒的终末代谢产物。LDL颗粒虽然是一种代谢终末颗粒(废产物),但也有生理功能,LDL颗粒除了大部分回到肝脏被吸收分解,少部分LDL颗粒会弥散到外周组织供外周组织胆固醇代谢需求,但这部分需求所需要的LDL颗粒占比不高。也就是说LDL-C生理浓度不是LDL的生理需求量决定的,而是VLDL的生理需求量决定的。从目前研究结果推测,LDL-C的正常生理范围在50-70 mg/dL,而LDL-C的生理需求值在10-30 mg/dL左右。


5.如何实现生理水平LDL-C

  人体中仅有7%胆固醇处于循环中,其余的93%则主要位于细胞膜和细胞内,循环中的胆固醇70%装载在LDL颗粒内(LDL-C),戈德斯坦和布朗在1972年进行的家族性高胆固醇血症(FH)的研究开始时即提出以下关键问题:如何在不影响细胞内胆固醇的前提下减少循环LDL-C水平。


  循环中LDL颗粒70%是由LDL受体清楚的,另外的30%则由多种细胞清道夫受体在网状内皮系统进行清除。LDL受体广泛分布于肝脏和其它组织,它的主要功能是摄入血浆胆固醇,调节组织细胞内胆固醇的动态平衡。LDL颗粒通过ApoB-100与LDL受体结合形成LDL-受体复合物进入细胞内,随后LDL从LDL受体分离,LDL受体回到质膜上进行下一次循环再利用,而LDL被传送给溶酶体,在溶酶体中LDL上的蛋白质被降解,胆固醇酯被水解成游离胆固醇和脂肪酸,游离胆固醇被释放进入胞浆,用于细胞膜的装配或进入其他代谢途径。


  如何增加LDL受体合成、表达和/或功能,从而在不损害细胞胆固醇含量的前提下,增加循环中LDL的分解代谢和胆固醇的肝胆清除代谢,近几十年人们进行了大量的探索。


  消胆胺是第一个通过增加LDL受体合成而降低循环LDL-C水平的治疗药物。消胆胺是一种胆汁螯合树脂,1960年后用于家族性高胆固醇血症患者,消胆胺可螯合小肠内富含胆固醇的胆汁酸,减少肠肝循环中的胆固醇水平,使肝脏从肠道摄取的胆固醇较少,肝脏游离胆固醇池水平降低促使肝脏合成更多的LDL受体,从循环中摄取更多LDL-C来补充肝脏游离胆固醇池,消胆胺降低循环中LDL-C水平是通过增加肝细胞LDLR数量实现的。他汀可抑制HMGCoAR功能,使肝脏合成的胆固醇下降,肝脏游离胆固醇池水平的降低刺激LDL受体的合成表达和功能水平增加,从循环中摄取更多LDL颗粒补充肝脏胆固醇池,从而使循环LDL-C水平显著降低,也减轻了动脉粥样硬化斑块负荷以及动脉粥样硬化相关的心血管事件。依折麦布的作用机制是通过抑制转运体NPC1L1功能来减少肠道对胆固醇的吸收。尽管抑制胆固醇吸收是依折麦布作用的核心机制,但这种机制的实质在于其结果“类似于消胆胺”。换句话说,抑制肠道对胆固醇的吸收作用使肝细胞中LDL受体的合成、表达和功能提高,从而使LDL-C的循环水平降低15%至20%。PCSK9抑制剂则直接干扰LDL受体的代谢,细胞表面LDL受体水平大幅度增加,导致循环中LDL颗粒大量被摄取,LDL-C水平显著降低。PCSK9抑制剂的出现使我们探索降LDL-C获益的低限有了强有力的武器。PCSK9抑制剂联合他汀和依折麦布可使多数患者的LDL-C降至“生理正常值”甚至“生理需求量的底线”,其短期安全性已经被证实,我们期待着其长期安全性的数据,这里面既包括观察药物本身是否有潜在的副作用,更多是对LDL-C低限的探索。


  综上所述,在21世纪,作为心血管科医师,我们的主要目标是根除或至少显著减少ASCVD的发生。为实现此目标,需要我们缩小临床实践中异常的“平均LDL-C水平”和生理值之间的差距。


  我们从过去40年的关键科学证据的回顾中发现,生理水平的低密度脂蛋白的底线可能在10到30 mg / dL,除了采取旧石器时代的生活方式,我们还有药理和生物策略来有效地缩小所谓“平均值”与“生理正常值”或“LDL-C生理需求底线”差距。这些措施通过不同的生理途径,来增加LDLR的合成、表达和功能水平,从而促进LDL-C的分解代谢,而将循环LDL-C降至生理水平,已被证实可以延缓动脉粥样硬化的进展,减少ASCVD事件的发生。这无疑是当代心脏病学中最激动人心的故事。


  这个故事仍在继续。


    2019/12/7 12:08:59     访问数:234
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