射血分数保留心衰药物治疗最新进展

  心力衰竭是一种以疲劳和呼吸困难为特征的临床综合征,由左(或右)心功能不全引起,常伴有充血症状。心力衰竭预后不良。美国报告30天的全因再入院率为19%〔1〕。急性心力衰竭患者的1年全因死亡率为17%; 根据欧洲的观察数据〔2〕,重新入院的患者12个月的住院率为44%,接受门诊治疗的患者为32%;同样亚洲心源性猝死的心力衰竭登记研究结果显示〔3〕,19.2%的患者在1年内死于心衰或因心衰住院治疗;南非洲心衰调查报告〔4〕6个月死亡率约为17.8%。国际充血性心力衰竭研究报告〔5〕显示1年总死亡率为16.5%,各地区差异很大(非洲34%,印度23%,东南亚15%,南美9%,中东9%,中国7%)。


  2018中国心力衰竭诊断和治疗指南将心衰分为射血分数保留的心衰(HFpEF,EF>50% )、射血分数降低的心衰(HFrEF,EF<40%)和射血分数处于40%-49%中间值的心衰(HFmEF,)。临床研究也广泛使用HFrEF、HFmEF和HFpEF术语诊断心衰和进行治疗分类。

图1:心衰病理生理,RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统。ANP=房性心钠素。BNP=B-型利钠肽,SVR=全身血管阻力。*本系列文章中描述的机制。


  HFpEF 患者往往比 HFrEF 患者年龄大,随着人口老龄化,这种疾病的患病率越来越高。在60岁以上的普通人群中,4.9%的人被证实患有射血分数保留的心衰〔12〕,这意味着中国有1200多万人受到影响。随着人们寿命的延长,肥胖和糖尿病的增多,这一数字预计还会进一步增加。射血分数保留的心衰已经占所有心力衰竭(HF)住院患者的一半以上〔12〕。而且 HFpEF 患者的合并症多于 HFrEF 患者〔13〕,包括高血压、糖尿病、房颤、贫血和慢性阻塞性肺病。HFpEF 中合并症的高患病率导致了这种情况可能不作为独立实体存在的概念,可能只是一系列合并症。然而HFpEF患者中的事件数量显著高于这些合并症但无心力衰竭的患者〔14〕,从而反驳了这一概念。尽管 HFpEF 门诊患者的发病率和死亡率显著低于 HFrEF 患者,但是疾病住院患者的后续住院率和死亡率相似.因此,临床工作中应该重视HFpEF诊断以及治疗从而降低心衰患者事件的发生率〔15〕。


  针对HFpEF患者进行了几项药物临床试验,但均未达到其主要终点(表1)。到目前为止,这些试验评估了RASS的抑制剂,无论是ACE抑制剂〔17〕、血管紧张素受体阻滞剂〔16,18〕或者盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)〔19〕未能证实改善HFpEF患者预后和降低心血管病死率。在CHARM- Preserved试验中〔16〕,尽管事后分析表明总住院率显著降低〔21〕,但是坎地沙坦非显著降低心血管死亡或心力衰竭住院11%。 螺内酯对比安慰剂的TOPCAT试验,基于MRAs对HFrEF治疗有效以及心肌纤维化在 HFpEF 的病理生理学中起作用的可能性。然而TOPCAT试验〔22〕结果显示心血管死亡或住院率非显著降低11%。在HFpEF患者中还检验了RASS抑制剂以外的治疗方法,包括几种靶向一氧化氮途径但未显示任何获益〔23-25〕。有数据表明cGMP(可溶性鸟苷酸环化酶)在HFpEF中的重要性,且细胞内cGMP相对减少,Vericiguat 〔26〕激活SGc未能降低HFpEF患者N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)或改善心房大小,虽然生活质量指标有显著改善,然而,来自心血管结局试验的数据很少。


  沙库巴曲/缬沙坦对比缬沙坦II期临床试验中,沙库巴曲/缬沙坦降低了NT-proBNP并改善了左心房大小和NYHA分级。这些发现为PARAGON-HF试验提供了理论依据〔27〕。 PARAGON-HF旨在验证沙库巴曲/缬沙坦能否改善HFpEF患者的临床结局。纳入4822名患者被随机分为沙库巴曲/缬沙坦组或缬沙坦组。纳入患者需要有心力衰竭的体征和症状、左心室射血分数大于等于45%、BNP升高以及结构性心脏病。中位随访时间为34个月。首要复合终点是(首次和复发)心力衰竭住院和心血管死亡。2019 ESC年会上公布了PARAGON-HF试验主要结果〔28〕,沙库巴曲/缬沙坦并未降低HFpEF患者(EF≥45%)的心血管死亡和心衰住院率(RR =0.87,95% CI, 0.75-1.01;P=0.059)。2019 AHA年会上公布的两项PARAGON-HF〔28〕和PARADIGM-HF〔29〕试验数据分析,射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者中,女性(RR = 0.73; 95% CI, 0.59-0.90)服用沙库巴曲/缬沙坦降低心衰住院风险的获益比男性(RR = 1.03; 95% CI, 0.84-1.25)更大(P for interaction =0.017), 这一降低主要来自总心衰住院次数(女性RR = 0.67; 95% CI, 0.53-0.85; 男性RR = 1.07; 95% CI, 0.85-1.34; P for interaction =0.0046);沙库巴曲/缬沙坦的获益可能扩大至射血分数轻度降低的心衰患者。


  HFpEF患者中探究SGLT-2抑制剂疗效的多项随机试验(DELIVER、EMPERO R-Preserved)正在进行中; 两项单独的试验中重新测试了螺内酯治疗HFpEF患者的疗效(SPIRIT[2901184]和 SPIRIT-HF [EudraCT 2017-000697-11])。


  在缺乏循证治疗的情况下,HFpEF的治疗仍然是经验性的,以症状和合并症的治疗为基础〔30〕。虽然利尿剂在HFpEF中的作用尚未在临床试验中得到严格证实,但用利尿剂治疗充血仍然是治疗的主要方法,能改善心衰症状。控制房颤的患者心室率需谨慎,特别是因为心率升高与心室充盈时间减少有关,但节律控制是否有利于HFpEF尚不清楚。最后,由于诊断的不确定性,用保留射血分数(HFpEF)确诊慢性心力衰竭仍然是一个挑战。2019 ESC HFA-PEFF诊断共识〔31〕中推荐一个新的诊断过程“HFA–PEFF诊断算法”, 第1步(P=试验前评估)通常在门诊环境下,包括对心衰症状和体征的评估;第二步(E:超声心动图和钠尿肽评分)需要全面的超声心动图,通常是由心脏病学家进行。通过对HFpEF有效的治疗能够减少心血管事件的发生,改善预后。


参考文献:略


    2019/12/11 21:55:46     访问数:491
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