辛伐他汀防治心血管疾病的获益/风险探讨

作者:李勇[1] 
单位:复旦大学附属华山医院[1]
  2011年6月,欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会(ESC/EAS)发布了欧洲首个血脂异常管理指南,将控制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作为血脂管理的首要靶标(Ⅰ/A),并且LDL-C的治疗目标值更趋严格。循证医学证据显示,他汀类药物通过降低LDL-C可以大幅度降低心血管疾病的发生率和死亡率,已成为调脂治疗的基石,被我国和欧美指南明确推荐用于冠心病和缺血性卒中的预防和治疗。总体来说,临床应用标准剂量的他汀是相当安全的,但最近一段时期以来,对他汀类药物安全性的关注,主要集中在辛伐他汀(舒降之)可能增加骨骼肌损伤的风险上。本文针对目前临床医师及患者最关注的几个问题,结合临床研究数据,对辛伐他汀的安全性及其获益风险比进行探讨。
他汀类药物治疗相关的肌病问题
他汀类药物治疗相关肌病一直是临床关注较多的问题。这一现象可见于所有他汀药物的使用过程中,是他汀药物的一种类效应。国际上常采用的定义是:在他汀药物治疗后,首先明确有肌酸激酶(CK)升高,其次明确发生了肌病。他汀药物相关肌病谱包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解,较为常见的是肌痛,而横纹肌溶解非常罕见。横纹肌溶解指的是具有肌肉症状如肌肉疼痛、酸痛、乏力,伴随明显的CK升高[通常CK>10倍正常上限(ULN)]和肌酐升高(常伴有肌红蛋白尿)。各种他汀导致的横纹肌溶解的发生率虽略有不同,但均很少见。
劳(Law)等对21 个临床试验进行荟萃分析,结果显示肌病发生率为5/100000(人·年),横纹肌溶解发生率为1.6/100000(人·年)。临床试验中他汀治疗患者肌肉症状发生率为1.5%~3%,而临床实践中他汀药物致死性横纹肌溶解症的发生率为<1/100 万处方。可见他汀相关肌病发生率很低,但是在治疗期间仍应注意询问患者肌肉的症状并检查肌酶。实际上,引起肌痛和引发肌酶升高的原因很多,比如外伤、运动、感染等,所以在做出判断时须考虑周全,摒除干扰因素。
SEARCH研究比较了辛伐他汀80 mg/d与20 mg/d在心肌梗死患者中的疗效和安全性。结果显示,两者在疗效方面无显著差异,而在安全性方面,20 mg组无横纹肌溶解,80 mg组有7例横纹肌溶解,但随后肌肉疾病均恢复。基于该研究结果,并在对美国食品与药物管理局(FDA)不良事件报告数据库中的数据进行评估后,FDA建议对使用辛伐他汀80 mg/d应非常慎重。不过,在中国被批准的辛伐他汀最大推荐剂量为40mg/d,临床常用剂量是20mg/d 或40 mg/d。因此,FDA的安全性建议事实上并不会对辛伐他汀在中国的临床应用有任何实质影响。
中国成人血脂异常防治指南(2007)和ESC/EAS血脂管理指南(2011)指出以下他汀相关肌病的高危因素:高龄,尤其大于80岁;合用多种药物;体型瘦小虚弱;未控制的甲状腺机能减退;多系统疾病如慢性肾功能不全;围手术期;药物或饮食不良相互作用;剂量过大;个体差异等。让患者了解服用他汀若出现肌肉症状时应及时报告是非常重要的,便于临床医生进行及时评价与处理。美国心脏病学会(ACC)及ESC针对他汀相关肌病监测和处理给出了几点建议:①注意肌肉症状;②伴肌肉症状患者测定CK并测定甲状腺功能;③无加重因素情况下,若患者肌肉症状不可耐受,不管CK水平如何,应停用他汀,直到症状消失后再重新启用;④若症状可以耐受,CK正常或轻度升高(<10×ULN)时,可继续他汀治疗;⑤如CK中度或明显升高,则停用他汀。
对于已确认发生横纹肌溶解的患者,根据具体情况,通常的处理措施包括水化、利尿等。如果已发生严重肌酐升高等急性肾衰的征兆,可进行透析。一般经过适当处理,他汀相关的横纹肌溶解是可以恢复的。
他汀类药物总体安全性评价
2004 年《美国心脏病学杂志》(Am J Cardiol2004,94:882)发表了一项针对各种他汀药物因不良事件而停药的研究,结果证实他汀药物总体不良事件发生率很低,并且不同他汀之间并无明显差异,瑞舒伐他汀和阿托伐他汀因不良事件而停药的比例为3.2%,辛伐他汀为2.5%。
通常药物的疗效和不良反应多成剂量依赖性,剂量大时不良反应事件发生率高于较小剂量时。他汀药物也不例外。除之前提到的SEARCH研究显示辛伐他汀80 mg组不良事件发生率显著高于20 mg组外,其他常用他汀也符合这一普遍规律。TNT研究的安全性结果显示,与低剂量相比,高剂量阿托伐他汀(80 mg/d)组的肝酶异常增至6倍(1.2%对0.2%),不良事件和停药的发生率也明显增加。由此可见,对于不同他汀,剂量高时,不良反应均明显升高。
同时,尽管不同他汀不良反应总体发生率相近,然而不同他汀不良反应的具体表现和类型稍有差异。SPARCL研究结果显示,阿托伐他汀80 mg/d增加出血性卒中的风险。2007年英国对临床医师发出的处方建议中明确指出,对曾发生过出血性或腔隙性卒中的患者应用80mg/d阿托伐他汀治疗可增加出血性卒中的危险。
从上述分析可以看到,他汀类药物的安全性问题是一种具有共性的问题,但总体来讲,他汀是一种非常安全的药物。
对需要更加严格控制LDL-C的临床患者,采用他汀联合依折麦布的治疗方案,可获得高效降脂和更大的安全性。最近的一项心肾保护研究(SHARP)针对降胆固醇治疗对肾病患者是否有益这一重大议题,评价了依折麦布/辛伐他汀复方片与安慰剂相比,对初发主要心血管事件的影响。这项随机双盲试验纳入9720例患者。将患者随机分配每天给予20 mg辛伐他汀+10 mg依折麦布,或相应的安慰剂。结果显示,应用依折麦布+辛伐他汀对慢性肾病患者进行降脂治疗,可使主要终点事件降低17%,同时不增加肌病、肝胆疾病、癌症或非血管疾病死亡率的发生风险。基于SHARP 研究结果,FDA建议将依折麦布/辛伐他汀用于透析前的慢性肾脏病患者。此外,由于SHARP研究纳入很多长期合并用药的患者(糖尿病与高血压等),因此也再次证实辛伐他汀与其他药物合用具有良好的安全性。
辛伐他汀与其他药物合用的安全性
辛伐他汀在体内转化为辛伐他汀酸,通过细胞色素P450同工酶CYP3A4途径代谢。当辛伐他汀与其他同样通过CYP3A4代谢的药物同时使用时,有可能会发生药物相互作用。如氨氯地平是CYP3A4的底物。氨氯地平通过影响CYP3A4 活性而使辛伐他汀的血药浓度升高,因此,与氨氯地平合用时,辛伐他汀剂量不应超过20 mg/d。当然,临床上亦可选择不与氨氯地平合用,而与氯沙坦合用。此外,选择错时服用避免两种药物高峰浓度时间重叠亦可减少药物相互作用的风险。韩国的一项研究表明,辛伐他汀20 mg/d晚上服用+氨氯地平5 mg早上服用,辛伐他汀血药峰浓度和曲线下面积仅为同时服用的2/3左右,可有效避免血药浓度过高。
目前,FDA对辛伐他汀与其他药物合用时做如下剂量限制:与地尔硫卓/维拉帕米合用时,辛伐他汀合用剂量最高为10 mg/d;与胺碘酮/氨氯地平/雷诺嗪合用时,辛伐他汀合用剂量最高为20 mg/d;不能与吉非贝齐/环孢菌素/达那唑合用。
ESC2011年新指南附录中列出了P450酶底物和转运蛋白的抑制剂和诱导剂,阿托伐他汀、辛伐他汀主要经过P450同工酶CYP3A4代谢,而瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀则主要经过P450 同工酶CYP2C9 代谢,这些他汀均有类似的代谢抑制剂和诱导剂,因此合用时均应受相应限制。
辛伐他汀的获益与风险评估
就在2011年关于辛伐他汀安全性引起很多关注的时候,《柳叶刀》(Lancet)杂志2011年11月23日在线发表的心脏预防研究(HPS)11年随访结果给予医生和患者更多信心。该研究纳入20536名心血管事件风险较高的成人。在为期5年的治疗期间,辛伐他汀组的LDL-C平均降低1.0 mmol/L,主要心血管事件相应降低23%。在治疗结束后又随访6年,未观察到新的安全性问题。由此可见,经过11年的观察,辛伐他汀长期使用带来持续的心血管益处。对辛伐他汀进行获益/风险分析表明:治疗5年,在1000名治疗者中约有70~100人获益。而丙氨酸氨基转移酶(ALT)>4×ULN在辛伐他汀组和安慰剂组的比例分别为0.42%和0.31%。肌病在两组的发生率分别为0.10%和0.04%,辛伐他汀治疗组发生肌病问题仅仅比对照组多0.06%。由此可见,辛伐他汀治疗的临床获益是远远大于其风险的。除此之外,4S和AtoZ等研究均证实,使用标准剂量的辛伐他汀是安全有效的。


    2012/12/3 15:24:50     访问数:2255
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2012/12/10 20:57:16
张永华:很有指导意义
2012/12/8 19:50:43
周熙琳:读了李老师的文章,对辛伐他丁有了更深入的认识,谢谢!
2012/12/7 9:57:50
王维勇:拜读了
2012/12/4 21:09:01
袁丕业:拜读辛伐他汀效益;价格适于中国多数人群。
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