再论氧化应激与动脉粥样硬化

  动脉粥样硬化(AS)发病年龄越来越年轻,男性大于女性,近年更年期妇女发病率也在增加。美国300例因车祸死亡的病人尸检中发现动脉粥样硬化者20岁以下占20%,50岁以下占80%。动脉粥样硬化是慢性、持续性、进展性疾病,是多种心血管疾病的病理基础,近十年来人们对AS的发病机制也发生了重要的转变,尤其是氧化应激在动脉粥样硬化中的地位得到了重视。1985年德国科学家Sies第一次提出了“氧化应激”的概念。2002年Nature Medicine杂志出版了有史以来的第四期专刊:动脉粥样硬化专刊。这期的第一篇文章就是脂质氧化学说的奠基人-美国心血管专家丹尼.斯坦伯(Daniel Steinberg)教授的回顾,在文章中,他形象地比较了原型LDL(即正常或天然的LDL)和oxLDL对巨噬细胞的不同作用。2003年 诺贝尔奖得主Aaron Ciechanower在《FASEB杂志》上发表了氧化应激和血管动脉粥样硬化之间的关系和相应的标示物。同年诺贝尔奖得主Ferid Murad在《生理化学》发表了关于线粒体内高活性粒子对蛋白质破坏的研究成果,进一步验证氧化应激造成糖尿病慢性心脏病变。2006年诺贝尔奖得主H.Robert Horvitz在《细胞杂志》发表了关于氧化应激和寿命之间关系的研究成果,再次陈述了减少高活性粒子对机体破坏有益于长寿。2008年德国科学家Aeiler等人在《细胞代谢》杂志上发表了氧化应激导致细胞坏死和凋亡的反应机理。2008年美籍华人科学家朱作霖博士在《中外医疗》发表了氧化应激窗口期理论,有望用于防病治病,首次提出“氧化应激窗口期理论”,重新定义了“氧化应激”的概念。大量的科学严谨的数据已经初步证实,生命体内分子水平的氧化还原平衡被打破,是造成绝大多数疾病和机体老化的根本原因,如常见的心脑血管疾病、癌症、糖尿病、皮肤病等等。非平衡状态下,构成生命体四大基础有机物质,DNA、蛋白质、脂质和糖类,受到了身体内高活性粒子(包括各种自由基)的破坏而造成变性,被破坏的程度就叫氧化应激。氧化应激存在三个水平:正常水平、亚健康水平和临界致病水平。美籍华人科学家朱作霖博士研究发现,氧化应激存在窗口期:从氧化应激高于正常水平到临界致病水平之间有一个时间段,只要在此时间段内,通过药物或其它方法,对氧化应激水平进行调节,使氧化应激在临界致病水平之下,就能保障身体不生病,从而达到预防疾病的目的,这个是时间段就是“氧化应激窗口期”。
  越来越多的资料表明LDL必须以某种方式修饰后才致病。指机体氧化活性物质产生过多和(或)机体抗氧化能力减弱,活性氧清除不足,导致活性氧在体内增多,破坏机体氧化/还原的正常平衡,并引起细胞氧化损伤的病理过程。体内自由基的产生和清除应是平衡的,人体才能保持健康。正常情况下,自由基反应对于机体防御机制是必要的,自由基的产生与清除保持平衡。但在某些病理情况下,如果自由基产生过多或清除自由基的抗氧化防御系统能力下降,体内就会有多余的自由基(特别是氧自由基),会损伤细胞成分,导致疾病和衰老的发生。对细胞基质的破坏引起核酸,染色体的破坏,对蛋白质,酶的损伤,对脂类和细胞膜的破坏从而导致组织损伤的过程。越来越多的研究表明,脂质氧化尤其是低密度脂蛋白氧化产生氧化低密度脂蛋白是动脉粥样硬化病变发生的中心环节。氧化应激与 AS 的发生密切相关,贯穿了AS 的全过程,。
  LDL是如何被氧化修饰的呢?首先,在病理状态下,体内产生大量的氧自由基,氧自由基使LDL表面的多不饱和脂肪酸双链氧化并发生断裂,载脂蛋白ApoB与其交联形成共轭双烯,从而使LDL表面结构发生改变。实验发现,经过化学修饰(如乙酰化等)的LDL可以诱发巨噬细胞形成泡沫细胞。经历了近10年的研究,证实LDL是在体内被氧化修饰为oxLDL后引发一系列复杂的病理生理学过程,氧化应激与 AS 的发生密切相关,贯穿了AS 的全过程,ox-LDL本身就直接导致单核细胞的趋化,更重要的是可以迅速被内皮下巨噬细胞表面的SRA或其他受体识别吞噬,进入巨噬细胞导致泡沫细胞的形成,接着泡沫细胞脂核的形成又启动了内膜基底层的弹性纤维增生和平滑肌细胞向内膜层的移行增殖,并最终形成动脉粥瘤。因此我们要重视高血脂与动脉粥样硬化形成之间应存在中间环节氧化应激 。
  基于氧化应激与动脉粥样硬化理论,我们相信抗氧化治疗是动脉粥样硬化治疗的一个新的治疗方向和靶点目前在众多的抗氧化剂中。普罗布考是一种人工合成的强抗氧化制剂,由于它有2个酚羟基的药理结构,决定了其捕捉氧离子的能力。酚羟基是极易被氧化的化学基团,与氧离子结合后形成稳定的酚氧基,使氧自由基被还原而失去氧化能力。普罗布考可以在动脉管腔内和内皮下发挥抑制LDL-C氧化的作用,从而减少ox-LDL的形成。研究结果显示,普罗布考能明显降低高脂喂养和高血压鼠主动脉组织中氧化胆固醇的含量,并且使动脉粥样硬化斑块体积下降,细胞外基质增加,巨噬细胞数量减少,从而发挥其抗炎作用,稳定斑块 。普罗布考同时能够降低血浆总胆固醇(CHO)和LDL-C的水平,促进胆固醇的逆转运和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)受体的表达,改善内皮细胞功能,抑制内皮细胞的凋亡,抑制黏附分子及P选择素的表达,增加一氧化氮(NO)含量。普罗布考作为强抗氧化剂,不仅在动物模型中可以抑制动脉粥样硬化病变的形成和进展,而且在临床试验中可以抑制血管内膜的增生和血管重塑,预防和减少经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄及颈动脉粥样硬化病变的进展。在临床实践中,我们应用抗血脂、抗氧化、抗血小板三环节联合用药对于AS具有明显的干预作用。,抗氧化剂在动脉粥样硬化的防治过程中将具有更广阔的应用前景。
   



    2013/3/1 9:26:40     访问数:1682
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大家都在说       发表留言

2013/3/6 18:34:07
张永华:很好,学习了。
2013/3/5 19:14:20
袁丕业:很好  对心血管病一丶二预很有价值。
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