药物洗脱球囊临床应用前景

  从2004年Scheller等在Circulation发表了药物包裹球囊的动物实验结果开始,药物洗脱球囊(drug-eluting balloon, DEB)进入心脏介入医生的视野已经近十年,如今DEB在许多国家已经在临床上应用,其适应证包括支架内再狭窄、原发小血管病变、分叉病变等。然而,迄今为止,DEB在中国还是处于星星之火阶段,个别心脏介入中心以临床实验的方式取得了初步的经验;少数在国外接受介入培训的介入医师目睹或使用了这一治疗冠心病的新型器材。DEB在中国冠心病介入治疗领域是否能燎原,我们还需要拭目以待。关键的因素在于DEB的有效性和安全性,还包括医生和患者对其的认知与接受程度以及医疗成本等。

   一、药物洗脱球囊预防再狭窄的机制

冠状动脉粥样硬化斑块导致的血管腔狭窄可以被球囊扩张解除,球囊扩张后内皮破损、胶原暴露激活血小板导致的血栓形成问题已经被双联抗血小板药物治疗有效地解决。血管壁弹性回缩、血管平滑肌细胞移行与增生血管内膜增生导致的再狭窄是球囊扩张的另一个顽症。预防再狭窄的方法经历了系统药物治疗、金属裸支架(BMS)、冠脉内放射治疗、药物洗脱支架(DES)各个阶段。如今,DES置入术已经成为当代冠脉介入治疗的标准方法。深入的研究发现,支架节段内大约85%的血管壁没有支架梁覆盖,未被覆盖的区域药物浓度较低导致支架负载的药物释放到血管壁并非均质,所以药物的持续释放十分关键。细胞培养实验显示如果预期达到相同的抑制效果,与高浓度相比,低浓度药物需要暴露时间更长。所以支架梁上的药物浓度必须足够高才能弥补药物弥散到非支架梁覆盖区域较低的不足,可是,局部药物浓度过高致使内皮化延迟或内皮化不完全。有尸检研究结果显示,血管壁在药物洗脱支架置入后40个月依然没有完全被内皮覆盖。研究表明药物的持续释放对抑制再狭窄的炎症反应并非必要,短时间(数十秒钟)的药物暴露即可明显阻断早期的增生启动因子,表现为抑制包括微管系统在内的细胞骨架生成,阻断有丝分裂,从而有效抑制细胞的快速增殖。

药物球囊技术就是将药物承载于球囊表面,在介入治疗中通过球

囊扩张,使药物与血管壁均质地充分接触,减低再狭窄。

  1. 承载药物

药物目前,临床上应用的DES药物主要有雷帕霉素和紫杉醇及其衍生物两大类,由于紫杉醇亲脂性强,被细胞摄取迅速并且可以在细胞中作用两周左右的特性使其成为DEB的承载药物。

   2. 载药技术

   紫杉醇与赋形剂(常用的赋形剂包括虫胶、造影剂等)混合,应用丙酮或乙醇将其溶解,应用球囊包裹技术或球囊表面纳米微孔技术将药物、赋形剂载于球囊表面干燥。

药物球囊有许多独特的优势,包括:1、可使药物均匀分布于病变血管壁;2、没有聚合物基质,从而减少了晚期支架内血栓及血管壁的慢性炎症;3、无金属支架不改变血管壁的生理结构,不削弱内皮功能;明显缩短双重抗血小板的时间;4、药物浓度在血管损伤时,即新生内膜最活跃期最高。以后药物消失有助于再内皮化和减少晚期血栓形成等。

  二、哪些病变可从DEB治疗中受益?

基于现有的实验结果,2010年ESC冠脉介入治疗指南将药物球囊在治疗支架内再狭窄、小血管病病变、分叉病变的分支病变列为Ⅱa类推荐。

1. 支架内再狭窄

   DEB问世之前,对于支架内再狭窄,主要的处理方法是再次

置入药物洗脱支架,虽然其疗效尚属理想,然而,血管内双层支架始终令人担忧。DEB的早期临床实验主要是对比普通球囊和紫杉醇药物支架在处理支架内再狭窄的有效性。Scheller等实施的随机、双盲、多中心PACCOCATH ISR I和 II研究显示,六个月随访造影显示平均结段内晚期管腔丢失分别为0.80±0.79mm(普通球囊组),0.11±0.44mm(DEB组),P=0.001。普通球囊组51%出现了再狭窄,而药物球囊组6%出现了再狭窄,P=0.001。普通球囊组46%出现了MACE,而DEB组仅有11%发生了MACE,P=0.001。并且在2年随访期间未发生血栓事件,DEB显示出了良好的安全性和有效性。与普通球囊比较,DEB治疗显著降低支架内再狭窄的MACE和再发狭窄的几率。PEPCAD II随机对照研究比较了DEB和普通球囊+Taxus支架治疗支架内再狭窄的疗效。置入Taxus支架组1例因为支架内血栓而再发心肌梗死,单纯DEB组无心肌梗死发生,晚期管腔丢失分别为(0.45±0.69)mm和(0.19±0.39)mm,P=0.01;再狭窄率分别为20.8%(11/53)和3.7%(2/54),P=0.02;MACE分别为22%(13/59)和4.8%(3/62),P=0.007。靶病变再次血运重建率分别为18.6%(11/59)和3.2%(2/62),P=0.008。这项研究表明,对于支架内再狭窄,DEB优于普通球囊扩张后植入紫杉醇药物支架。

  2. 原发小血管病变

PEPCAD I是一个比较DEB与DEB+裸支架治疗小血管病变的前

瞻性、非随机、多中心研究。共入选了114例患者,其中DEB治疗组入选82例,32例入选DEB+裸支架组,病变血管直径在2.25~2.8 mm,长度<22 mm,管腔直径狭窄>70%,随访3年,主要终点为6个月时的管腔丢失,次要终点主要是6个月的再狭窄发生率,6个月、1年、3年的MACE。其中单纯DEB组术后服用氯吡格雷(75 mg/日)1个月,而DEB+裸支架组术后服用氯吡格雷3个月。冠脉造影随访显示,DEB组与DEB+裸支架组相比,晚期管腔丢失分别为(0.18±0.38)mm和(0.67±0.67)mm, P<0.01;再狭窄率分别为5.5%和40%;MACE分别为6.1%和33.3%,靶病变再次血运重建率分别为4.9%和30%。提示在处理小血管病变时单用DEB优于DEB+裸支架。

   3. 分叉病变

 2009年,在美国TCT上公布的PEPCAD V研究旨在评估DEB分叉病变的有效性和安全性,共入选了28例左冠状动脉分叉病变的患者,结果显示术后9个月主支和侧支的狭窄率分别为29% 对15%(P<0.001)及30% 对16%(P=0.44)。术后9个月随访时,在DEB组晚期管腔丢失为0.12~0.20mm,而DEB+BMS组患者晚期管腔丢失为0.38~0.73mm,且主要心血管事件发生率较高。提示在绝大多数情况下仅仅用DEB单纯扩张侧支就做够了。

   三、DEB的技术应用

   DEB不同于普通球囊扩张技术,应用DEB之前必须应用普通球囊充分预扩病变,所选球囊直径与参考血管直径比为1:1或1.1:1,球囊的长度应超出病变1-2mm。DEB扩张压力为14-16atm,扩张时间至少30秒以上,一般为40-60秒,一次完成,不宜反复扩张。

   四、DEB最新实验结果及在中国的应用前景展望

最新的荟萃分析(Indermuehle A, Bahl R, Lansky AJ,et,al. Drug-eluting balloon angioplasty for in-stent restenosis: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Heart. 2013, Mar; 99(5):327-33. Epub 2013 Jan 18.)结果表明,与普通球囊或Taxus Liberte支架比较,DEB减少MACE风险,是一种有希望的治疗支架内再狭窄的方法。在刚刚过去的CIT上Colombo介绍了BELLO研究结果,认为不应该将BELLO和其他DEB相关研究结果理解为DEB将成为DES的替代品,而是应将其视为DES的一种辅助工具。

DEB在国内当前呼之欲出,有望在下半年在中国上市。然而,目前的文献均为国外经验,其疗效在中国人群中如何还需假以时日。笔者等在新加坡国大医院做的关于DEB治疗支架内再狭窄随访研究(Hongyuan Xia, Adrian FH Low, Chi Hang Lee, et,al. Treatment of In-stent Restenosis with Drug-eluting Balloon Catheter: Real-world Outcome and Literature Review. Annals of the Academy of Medicine, Singspore. 2013, Jan; 42(1):49-51. )人群中72%为华裔,其结果仍然显示DEB在治疗支架内再狭窄具有良好的效果。但是该研究样本量很小,尚不能作为中国人应用DEB的明确结论。随着中国冠脉介入病例数量的增加,原发小血管病变、分叉病变、将来支架内再狭窄的病例都会与日俱增,就DEB现有的适应证来讲,DEB在中国的应用前景将会大有前途。不断进步的技术将会使DEB更加完善,它或许能够帮助医生治疗更多的冠心病患者。

对于一种新的疗法,我们既不能盲目乐观,也不能视而不见,客观的做法是审慎地应用,严密地观察,认真地总结,发现并克服缺点,发挥其优点。总之,对于DEB,我们还有很多工作要完成,才能有更大的发言权。


    2013/4/22 13:36:01     访问数:1999
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