为什么服用他汀类药物治疗的患者减少了?要关注哪些不良反应?

答者:伍贵富 

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    不论临床医生还是患者都对长期使用他汀的安全性存在不论临床医生还是患者都对长期使用他汀的安全性存在担忧,常见的比较关注的不良反应有以下几种。

1.  肝脏安全性
    血清谷丙转氨酶(ALT)升高是他汀临床使用中最常见的不良反应。有研究认为ALT升高可能和他汀类药物引起的细胞氧化应激和炎症反应,促进肝细胞凋亡相关。目前研究没有发现他汀治疗会明显增加肝功能异常发生率,对基础肝功能异常的患者,他汀治疗甚至可能改善肝功能。GREACE研究认为:非酒精性脂肪肝(NAFLD)肝功异常的冠心病患者,他汀治疗对于降低心血管事件风险和改善肝功能,都有明确获益。FDA根据众多研究得出结论,他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测,常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义。2012年2月FDA声明:他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶,在他汀的产品说明书中取消了“他汀治疗者常规周期性检测肝酶”的提示。2013 ESC年会公布最新的研究的IDEAL肝功能亚组分析,评估基线ALT增高的患者强化阿托伐他汀治疗的影响。IDEAL研究事后分析,共8863例患者有基线ALT记录,其中7782 (87.8%) 例ALT正常,1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限。 评估基线ALT升高者强化阿托伐他汀治疗与ALT正常者相比,对主要CV事件的影响(包括CHD死亡、非致死性MI、心跳骤停复苏或卒中)。结果显示,基线ALT增高的患者与ALT正常者相比,强化阿托伐他汀治疗获益更多。因此,对于高危患者,基线肝酶轻微升高不是他汀治疗的障碍。但对此类患者应用他汀药物,有必要较一般人群增加监测肝功能的频率。

2   肌肉安全性
    他汀类药物引起骨骼肌不良反应的可能机制之一是抑制HMG-CoA还原酶,阻断体内辅酶Q10生成,引起细胞能量代谢异常,使得骨骼肌细胞膜完整性破坏,导致肌痛等症状和肌酸激酶(CK)升高。这些症状可能存在种群差异,如在亚洲人群强化他汀可能增加严重肌肉不良反应的事件发生率,但总体发生率低。但PRIMO研究、SEARCH研究和其他的临床试验及观察研究陆续观察到大剂量他汀治疗(例如辛伐他汀每日80mg)可能增加肌肉损伤的发生率,导致10-15%的患者发生肌肉损害。临床上常见的为无症状的轻度肌酸激酶一旦出现肌肉症状并伴CK>5倍正常值,应停止他汀药物治疗,观察病情一般可缓解。

3 肾脏安全性 
    肾脏安全性在不同他汀存在异质性。TNT研究中,CHD合并CKD的患者高达31% ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率高达60%以上。因此避免使用有潜在肾损害的他汀,避免造成二次肾脏打击,如必需使用,要指导临床调整药物剂量。尽量选择有肾脏保护作用的他汀。

4 其他安全性
    他汀治疗会增加新发糖尿病的概率,JUPITER 研究提示瑞舒伐他汀有更高的新发糖尿病风险,但心血管获益远大于该风险。其他如对新发肿瘤的影响,目前尚未有明确的证据。

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